他们打开了大脑之门

　　2000年诺贝尔医学奖获得者之一，瑞典神经生物学家和药理学家
阿维·卡尔松，50年代后期在研究控制脑功能的重要信息传递物质多
巴胺时——
　　发现了慢速突触传递
　　卡尔松1923年出生于瑞典的乌波萨拉，1945年毕业于蓝德大学并
于1951年获取母校博士学位。1959年入哥德堡大学任药理学教授，19
89年从该大学离休，任荣誉教授。
　　他在哥德堡大学开始了大脑神经递质的研究，发明了测定脑组织
中多巴胺含量的高度灵敏分析方法，从而证实多巴胺与受体结合后，
促使细胞产生第二信使来传递信息，证实多巴胺在两个神经元间，突
触传递效应较慢，但持续时间较长，故称为慢速突触传递，对维护脑
的基本功能诸如苏醒与睡眠、感情与情绪、思维与意识等，有重要的
作用，还能调控快速突触传递，从而维持运动、知觉和语言等重要功
能。
　　卡尔松的研究证实，帕金森病即震颤麻痹，是发生于中年以上的
脑黑质和黑质纹状体通路变性疾病。临床主要特征为进行性运动徐缓、
肌肉强直、震颤及姿势反射消失。他确认，黑质是控制运动神经和行
为举止的特别重要的部位。多巴胺由黑质生成后，沿黑质纹状体通路
运输至神经末梢囊泡内。多巴胺是纹状体抑制神经递质，而乙酰胆碱
则是纹状体兴奋性神经递质。震颤麻痹症状的出现，乃是因多巴胺丧
失，使纹状体失去抑制作用，乙酰胆碱的兴奋性就相对增强，从而破
坏了这对神经递质的平衡。
　　卡尔松选择药物利血平作了一系列的实验。动物服用利血平后，
便失去了正常运动的能力，产生了震颤和麻痹。然后投给多巴胺的前
体L－多巴以补偿脑中所损失的多巴胺，或投给安坦、东莨菪硷等抗
乙酰胆碱类药物以抑制乙酰胆碱的兴奋作用，两者皆可使帕金森病的
震颤麻痹症状消失。鉴此，这位药理学家发明了多巴胺替代疗法即使
用L－多巴治疗帕金森病。由于多巴胺本身不易通过血脑屏障，因此
选用L－多巴在脑中脱羧变成多巴胺，从而有效治疗震颤麻痹。
　　卡尔松以同样原理对组织胺与5－羟色胺这对神经递质系统作动
物实验，显示两者之间的平衡一旦破坏，即纹状体中5－羟色胺减少，
组织胺的作用就相对增强。因而投给抗组织胺药物或5－羟色胺的前
体5－羟色胺酸，对震颤麻痹也有治疗作用。
　　除成功治疗帕金森病之外，卡尔松还释明治疗精神分裂症的抗精
神病药是通过阻断多巴胺受体来影响突触传递的。此外，他还阐明5
－羟色胺阻滞剂将是一种有效的抗抑郁药，可用于抑郁症的治疗。

　　2000年诺贝尔医学奖获得者之二，美国细胞分子生物学家保罗·
格林加德，1925年出生于纽约。1953年在霍普金斯大学获得博士学位
后，曾周游英伦6年，在伦敦、剑桥、英国国立医学研究所等一流的
生物化学实验室做博士后研究。1959年返美，去盖格药厂主管生化研
究。后感觉工业界不是他的兴趣所在，便去1971年诺贝尔医学奖获得
者、第二信使cAMP的发现者萨瑟兰处进修。他还先后执教于爱因斯坦
医学院、耶鲁大学和洛克菲勒大学。在耶鲁大学执教时，格林加德发
现了慢速突触传递的真谛———

　　蛋白质磷酸化与脱磷酸化

　　60年代末期，人们只知道多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱和5
－羟色胺等是中枢神经递质，对其作用知之甚少。格林加德70年代发
现，细胞外信号经多步蛋白质的磷酸化，最后改变转录因子的活性，
使基因转录激活或阻滞。蛋白激酶能给不同的靶蛋白加上磷酸基因，
这个过程称为磷酸化，能改变神经元的兴奋性，控制神经递质释放的
快慢和多少。
　　格林加德指出：蛋白质磷酸化是脑内一种普遍的生化机制，大脑
细胞中的信息传递系统是一个巨大的调节网络，调节是高度动态的，
通过对酶反应速率、离子道的开闭及基因表达的调控，能连续地对不
断变化的周围环境作出准确而复杂的调控。他认为，几乎所有的第二
信使都是通过它们各自激活的蛋白激酶系统改变磷酸化状态来介导细
胞功能。
　　他揭示出慢速突触传递的真谛，不仅完善了人类信息传递的理论，
而且有重要的应用价值。目前市场上用以治疗帕金森病、忧郁症和其
他精神病的药物，都是在研究慢速突触传递的基础上发展起来的。
　　1989年，格林加德根据“脑慢速突触传递具有调控快速突触传递
的功能”的机理，发现了DARPP－32。这是一种由慢速突触传递产生
的调节蛋白质，可以“指挥”离子道来改变特定的快速突触传递。它
将成为医治帕金森病等精神－神经疾病的有效药物。

　　2000年诺贝尔医学奖获得者之三，美国哥伦比亚大学神经生物学
家埃里克·坎德尔，1929年出生于奥地利维也纳，毕业于纽约大学医
学院并于1956年获母校博士学位。1960年在波士顿哈瓦达医学院任精
神病医师，1965年返纽约大学任生理学和精神病学部助教，1974年入
哥伦比亚大学任神经生理学和行为生理学研究中心主任，1992年任生
理化学和分子生理学部教授。
　　20世纪80年代，坎德尔在哥伦比亚大学以海参为实验模型，研究
神经系统的传导功能，发现了———

　　突触的可塑性和学习记忆机制

　　坎德尔开始时曾以哺乳动物为模型来研究学习和记忆，后改为海
参，海参仅有2万个神经细胞，具有简单明快的腮保护性反射，很适
宜用来研究基本的学习技巧。他发现，某些刺激物可使海参的保护性
反射持续增强几天，甚至几周，从而形成了“学习”。记忆是脑的一
个复合功能，可分为“易变的”短期记忆和“稳定的”长期记忆。
　　短期记忆可持续数秒、数分钟或数小时。这种记忆就像我们看电
话号码薄后，可以在短时间内记忆这些数字。如果我们试图记忆一生
中所有拨过或看过的号码，那么我们就不可能将精力集中到其他重要
事情上。所以这种类型的记忆有其生物学上的意义：应该“忘记”生
活中一些无关的不重要的事情。短期记忆的短暂性及易变性暗示是脑
中一定通路中突触的瞬时改变，特定的离子道受到影响，以至更多的
Ca2＋进入神经末梢，从而引起神经元中大量递质的排放，引起反射
的增强。离子道的蛋白质磷酸化在这个过程中起着主导作用。
　　长期记忆可持续数天、数年乃至数十年，可使动物记住到哪里找
食物，到哪里找配偶，在哪里可以避免被捕猎或被毒害。长期记忆意
味着皮层通路的持久改变：较强和较长时间的持续性刺激将引起第二
信使环磷酸腺苷（cAMP）的增加，导致蛋白激酶A的升高；被磷酸化
的核蛋白可引起基因转录的变化，此即神经元突触的可塑性，是长期
记忆的生理和结构基础。
　　90年代，坎德尔又用老鼠做“记忆”研究，证明从海参看到的长
期记忆功能的形成机理，同样也适用于哺乳动物。他揭示的长期记忆
机理同样适用于人类。从一定意义上而言，学习可被看作是脑在发育
中所具有的能力在成年的延伸。
　　记忆产生和维持的结构基础是突触。从神经解剖学的角度来看，
长期记忆与新建立起来的突触联系有关。这就是“脑子越用越聪明”
的道理：热爱学习的人，突触的联系就多，大脑皮层便发达。

于海若  (2000.11.29)