21-羟化酶缺陷症
21-羟化酶缺陷症的发病机制
上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科 张惠杰 李小英
编者按 先天性肾上腺增生症(CAH)是一类较为常见的性分化与性发育障碍疾病,主要表现为不同程度的肾上腺皮质功能减退,假两性畸形,有或无高血压、低血钾。目前越来越多的非典型患者被发现,CAH日益成为成年内分泌科的一类重要疾病。上海瑞金医院内分泌代谢科在过去的5年里,收治了42例单纯男性化型成人21-羟化酶缺陷症,18例17-羟化酶缺陷症以及1例11羟化酶缺陷症患者,全部获得基因诊断,其中部分基因缺陷获得酶学及蛋白功能检测证实。此外,上海瑞金医院内分泌代谢科还发现了2个先天性肾上腺发育不良(AHC)家系,主要表现为重度肾上腺皮质功能减退和促性腺激素低下型性腺功能障碍,基因检测为DAX1基因杂合突变。由此可见,先天性肾上腺疾病都是由于参与肾上腺皮质激素合成酶的缺陷,或者参与肾上腺皮质发育的基因缺陷所致。应重视对这类疾病的研究,以便更好地治疗患者。
先天性肾上腺增生症是最常见的常染色体隐性遗传病之一,其中90%以上是由于21-羟化酶缺陷所致。21-羟化酶是肾上腺类固醇激素合成的关键酶之一,其作用是将孕酮转化为脱氧皮质酮,17-羟孕酮(17-OHP)转化为11-脱氧皮质醇,这两种物质分别是肾上腺合成醛固酮及皮质醇必需的前体物质。21-羟化酶的活性缺乏引起血皮质醇减少,对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的抑制减弱,促肾上腺皮质激素(ACTH)代偿性分泌增多,双侧肾上腺增生,大量前体物质孕酮及17-OHP堆积,并且向无需21-羟化作用的雄激素合成途径转化,使雄烯二酮、睾酮等增多,导致男性性早熟和女性男性化的临床表现。
21-羟化酶缺陷症(21-OHD)是由于活性21-羟化酶基因(CYP21A2)缺陷,引起酶活性下降或丧失所致。在人类存在2个21-羟化酶基因,即活性21-羟化酶基因(CYP21A2或CYP21B)和无活性的21-羟化酶假基因(CYP21A1或CYP21P)。两者虽然功能不同但具有高度同源性,且串联位于6p21.3,也是组织相容性抗原(HLA)Ⅲ型的易变区域。因此大多数CYP21基因的致病性突变是由两者之间的基因重排引起。其中比较常见的类型包括CYP21基因缺失,大片段基因转位,第3外显子8个碱基的缺失突变以及6号外显子连续3个碱基的替代突变等。基因突变常常引起CYP21A2保守序列中编码21-羟化酶活性部分氨基酸的置换,导致21-羟化酶结构改变而致活性下降,从而出现一系列的临床表现。通常,常染色体隐性遗传疾病的临床表型由受累较轻的等位基因决定。在21-OHD中,21-羟化酶基因的缺陷导致酶活性下降的程度直接决定了临床表现的严重程度。
有研究提示,21-OHD基因分型和临床表型高度吻合(90%),不同的基因型分别与不同的表型相对应(见图1)。临床上,将21-OHD分为经典型和非经典型。经典型又分为失盐型及单纯男性化型,在不同人群中的发生率约为1:10000~1:18000。失盐型常见突变类型有EXON3、del8bp、R357W、Q319*、Cluster6和基因缺失等,由于酶活性缺陷严重,影响醛固酮合成,主要表现为出生时外生殖器畸形及电解质紊乱(脱水、低钠、高钾)。单纯男性化型常见基因突变类型有I2G和I172N等,
其临床表现与失盐型相近,但这种突变类型酶的活性尚能代偿生理需要的醛固酮合成,故无失盐症状。非经典型的常见突变类型有Val281Leu、Pro30Leu、Arg339His、Pro453Ser等,其发生率在1:100~1:1000左右,而在高雄激素血症的妇女中可达1%~10%。由于突变类型仅导致轻度的酶活性下降,其临床表现差异很大,出生时外生殖器畸形较少见。女性以多毛、痤疮、月经紊乱、不孕等一系列雄激素增多症状为主要表现。男性症状不典型,部分患者可完全无临床表现,临床上易漏诊或误诊。
21-羟化酶缺陷症的诊治原则
21-羟化酶缺陷症(21-OHD)是一种常染色体隐性遗传病,约占先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的95%。21-OHD又可分为经典型(男性化型伴或不伴失盐)和非经典型,失盐型约占67%。在大多数人群中,经典型发病率约为1例/16000名新生儿。在白种人群中非经典型总发病率接近0.2%,而在东欧国家的犹太人中为1%~2%,上海地区为1例/16866名新生儿。
21-OHD分型及临床特征
21-OHD 在临床上可分为单纯男性化型、失盐型及非经典型,每种类型症状都有交叉,主要有以下临床特征:
失盐 大约75%经典型21-OHD
伴失盐,可表现为低钠、高钾血症和高尿钠,低血清醛固酮,高肾素活性(尤其是新生儿),低血容量,低血压,低肾小球滤过率,严重时引起脱水和休克,尤其是出生后7~14天内。
两性器官畸形
经典型21-OHD女孩从胎儿期第7周起就因体内高雄激素引起假两性畸形,出生后表现为阴蒂肥大、大阴唇融合且有皱褶和尿生殖窦,子宫卵巢形态正常但中肾管无发育;男患儿的外生殖器分化影响小,可出现外阴色素沉着和大阴茎。
出生后的男性化
患儿若未接受治疗或治疗不当将导致躯体过快增长、骨龄提前及骨骺早闭、阴毛腋毛早现及痤疮,女患儿阴蒂继续增大,男患儿出现大阴茎小睾丸,并触发下丘脑-垂体-性腺轴,导致中枢性性早熟。
身材矮小 不治疗或过度治疗均能使经典型21-OHD患儿成年后身高较正常值低1.4个标准差(SD)。
生育功能
女性患者常有月经稀少或闭经,且常因社会适应能力差影响生育功能,但大多数在接受外科矫形、药物及心理治疗后能够妊娠和生育,80%单纯男性化型和60%严重失盐型是可生育的,仅13%非经典型有生育问题。而男性患者则很少有生育问题。
21-OHD筛查及诊断
血17-羟孕酮(17-OHP)是筛查、诊断21-OHD及评价疗效的重要指标,经典型21-OHD患者血17-OHP明显升高(>242 nmol/L),伴失盐的患者升高更显著。对新生儿进行17-OHP筛查可以提高早期诊断率,尤其是对出生后无明显外生殖器改变的男性患儿。但接近10%缺陷严重的新生儿基础17-OHP水平较低,且多种其他疾病状态下婴儿或早产儿尤其是小于31周孕龄的早产儿血17-OHP升高但无激素合成的先天缺陷,因此建立一个17-OHP的最低正常值标准对减少21-OHD的误诊、漏诊极为重要,可通过建立基于体重和孕龄的新生儿血17-OHP正常值及同步测定血皮质醇来提高确诊率。促肾上腺皮质激素(ACTH)兴奋试验是目前公认诊断21-OHD的金标准,且刺激后血17-OHP水平与疾病严重程度有关,以失盐型最高(>3000
nmol/L),其次是单纯男性型(300~1000 nmol/L),非经典型最低(50~300 nmol/L)。血中其他激素如孕酮(P)、雄烯二酮(AD)和睾酮(T)等也常升高。另外基因诊断有助于疾病的确诊。
21-OHD治疗
糖皮质激素
外源补充适量糖皮质激素可以替代内源糖皮质激素的不足。并抑制ACTH过量分泌及改善高雄激素症状。在儿童,理想的药物是氢化可的松,每天10~20 mg/m2,分3次口服,在应激状态下可加至每天100
mg/m2,监测血17-OHP和AD水平可评价药物疗效及适合剂量。一般17-OHP维持在3~30 nmol/L水平,儿童还需监测骨龄和生长曲线以决定最适剂量。成年患者可选用泼尼松(5~7.5
mg/d,分2次口服)或地塞米松(0.25~0.5 mg,qd或bid)。对无症状的非经典型患者不需给予治疗。
盐皮质激素 伴失盐的患病新生儿还需同时补充盐皮质激素(氟氢化可的松0.1~0.2 mg/d),新生儿由于母乳和配方奶粉中氯化钠的不足还需每天补充1~2
g氯化钠,而成年患者大多不需要额外补充。有些报道认为给予单纯男性化型患者补充盐皮质激素可减少糖皮质激素的最低剂量。
两性畸形治疗 纠正女性外生殖器畸形最适合的手术时间是出生后2~6个月,因为这阶段外生殖器组织的可塑性大且对患儿的心理创伤最小。
产前治疗 产前咨询对有CAH家族史者尤为重要,是否在产前给予地塞米松还存在争议,因为即使双亲都是携带者,女胎儿患病的几率也仅为1/8,所以
产前给予地塞米松可能造成大部分胎儿接受不必要的治疗,且可能引起母体发生医源性库欣综合征。因此,产前地塞米松治疗仅能在双亲对风险的充分认识并能坚持服药且接受专科医师密切监测下进行,推荐剂量是每天20
μg/kg,分3次口服,妊娠前3个月开始服药。
21-OHD治疗展望
药物学
阻断性激素的合成和作用能减少糖皮质激素的用量,一项临床试验显示,服用由小剂量氢化可的松、氟氢化可的松、睾内酯(芳香化酶抑制剂)和氟他胺(雄激素受体阻滞剂)4种药物组成的复合制剂治疗2年,患儿的生长速度及骨龄均正常。一项短期研究提示,单独使用促性腺激素释放激素激动剂或联合使用生长激素均可改善生长过速并增加身高期望值。二甲双胍能改善CAH胰岛素抵抗、月经紊乱及多囊卵巢症状。另外促肾上腺皮质素释放激素(CRH)的拮抗剂也正进行动物实验。
外科学 一项对18例CAH患者施行双侧肾上腺切除的5年随访显示,其高雄激素的体征和症状得到改善且术后肥胖的发生率降低,但由于存在手术和麻醉的风险及术后可能易发的肾上腺危象和猝死,所以对这种手术尚有争议。
基因治疗
21-OHD是单基因缺陷,基因治疗的前景乐观,但目前仍只是在动物体内实验,如肾上腺内注射含CYP21基因的腺病毒等。其他治疗还有肾上腺细胞或组织移植及干细胞治疗等。
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