左旋多巴与持续多巴胺能刺激

广州医学院第一附属医院帕金森病与DBS治疗中心     邵明

    自左旋多巴应用于临床治疗帕金森病(PD)以来,就一直是治疗PD的“金标准”,具有无可替代的核心地位。在早期,应用左旋多巴治疗可全方位地改善PD的症状,通常持续5年以上,称之为“蜜月期”。但随着疾病的进展,逐渐出现运动波动并发症,表现为“剂末现象”、“异动症”、“开关现象”、精神症状等。因此人们不得不重新审视左旋多巴替代疗法。    

    一、关于左旋多巴毒性作用的争论

     1990年一项体外细胞培养研究发现,多巴胺能神经元暴露于高浓度的左旋多巴可减少TH阳性神经元,并导致细胞凋亡,因而引发了左旋多巴是否对多巴胺能神经元有毒的争论。然而,那些显示左旋多巴有毒的体外研究的体系和体内环境有较大差异。首先,在培养体系中不含有神经胶质细胞,后者在正常情况下含有高浓度的抗氧化和神经营养因子;其次,培养体系中左旋多巴的浓度大于 50 μmol/L,远远高于PD患者的血浆左旋多巴峰浓度( 10~20 μmol/L,该浓度即使在体外不含有胶质细胞的培养体系中也是无毒的)。相反有证据表明,在合适的条件下,左旋多巴能够保护培养的多巴胺神经元,如左旋多巴在含神经胶质细胞的介质中能够增强细胞生存并且增加神经突触的生长。

     大多数来自啮齿动物的体内研究表明,左旋多巴是无毒的,并不导致正常的或受损的黑质纹状体通路的多巴胺神经元死亡,即使在谷胱甘肽(GSH)缺乏而存在严重氧化应激压力的啮齿动物中应用左旋多巴也并不导致多巴胺能细胞的死亡。尽管有一项研究发现,在 6-羟多巴胺(OHDA)所致的PD大鼠中,长期左旋多巴治疗导致多巴胺能神经元数目减少,但许多研究未能重复上述结果。另外一项研究发现,在 6-OHDA所致的PD大鼠中,左旋多巴治疗通过增强纹状体神经支配促进多巴胺能神经元的恢复。

     多数临床研究结果也不支持左旋多巴有毒的说法。流行病学研究显示,长期左旋多巴治疗延长了PD患者寿命,在应用左旋多巴后,PD患者的平均生存期从<10年增加到现在的20年。一项名为DATATOP的研究表明,接受左旋多巴治疗的患者的寿命与总体人群的寿命无显著差异。一项对超过934例PD患者长达32年的长期追踪研究表明,如果直到出现姿势不稳才给左旋多巴治疗,患者的寿命是减少的。

     因此“虽然根据体外实验结果,左旋多巴在理论上存在对黑质神经元的毒性危险,但是绝大多数证据表明这种情况在体内不存在,左旋多巴对PD患者多巴胺神经元有毒的可能性不大。”决定何时以及怎样服用左旋多巴,应该从其有效性、药物潜在的副作用和患者个体对药物的反应来考虑。

    二、关于运动波动症状的发生机制

     目前认为运动波动的发生机制是多因素综合所致,其中左旋多巴的血浆药物浓度半衰期短是运动波动的主要原因。PD早期,残存的黑质纹状体末梢足以缓冲(通过重吸收)左旋多巴的血浆浓度波动,因此在“蜜月期”内可以很好地控制症状。随着神经元不断地变性,其缓冲能力逐渐消失,左旋多巴短的半衰期就通过多巴胺受体过度高或低的激活反映出来,从而表现为运动波动症状。胃排空延迟导致口服左旋多巴吸收延迟,动物和人体试验表明,任何导致胃排空速度减慢的因素都延缓左旋多巴入血,后者进入脑内也随之减慢。食物蛋白与中性氨基酸竞争通过胃肠道和血脑屏障转运载体是运动波动的另一原因。的确,餐后血浆氨基酸水平高时,左旋多巴因饮食氨基酸吸收或传导的竞争而减慢。

     因此,运动波动的症状主要与左旋多巴的短半衰期相关,而非左旋多巴毒性所致。

    三、关于持续多巴胺能刺激(CDS )

     左旋多巴相关的运动波动症状主要是由于左旋多巴的短半衰期所产生的脉冲刺激所致,该学说被一系列临床研究所证实。例如改变左旋多巴的给药方式,可以增加开期的时间,明显减少运动波动。另外,还可以应用长效多巴胺受体激动剂或者短效的阿扑吗啡静脉或皮下注射也可以起到类似效果。通过抑制儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)的活性,稳定左旋多巴血浓度,可以明显延长左旋多巴的开期、缩短关期1~2小时。上述研究产生了CDS的概念,这是目前帕金森病药物治疗最新进展。该概念指出,用多巴胺能药物对纹状体进行持续的、非脉冲的或者非间隙性的刺激,会推迟或者阻止与左旋多巴相关的运动并发症的发生。