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风湿性疾病的基础研究

第四军医大学西京医院临床免疫科     朱平

     类风湿关节炎(RA)

     为了阐明类风湿滑膜细胞(RSC)自发增殖的机制, Nakajima教授报告了日本与其他国家的合作者采用抗RSC抗体进行筛选,成功克隆出滑膜素(Synoviolin,一种E3泛素连接酶)。并证明滑膜素在类风湿关节滑膜中高表达,以及过度表达此分子的小鼠可自发形成关节病,表明滑膜素是关节病的一种新致病因子。他们通过应用多种模型包括果蝇、斑马鱼和小鼠,证明滑膜素具有维持多物种生命的作用。令人感兴趣的是,所有缺乏滑膜素的小鼠(syno-/-) 由于红细胞生成异常夭折于子宫中,在syno-/-的胎肝中可检测到异常的细胞凋亡。相反,RSC的细胞凋亡是受抑制的。

     北京大学人民医院李萍、姚中强、张翠华等分别报告,Foxp3在RA表达水平下降,提示其在发病机制中起作用。Ⅱ型胶原变构肽治疗可以减轻胶原性关节炎,并诱导调节性T细胞产生。小干扰RNA可以特异性抑制RA相关HLA-DR分子的表达,有潜在的治疗价值。

     中国第四军医大学西京医院朱平教授报告了CD147分子在RA外周血和滑液单核-巨噬细胞、中性粒细胞和活化的T细胞以及滑膜组织中的成纤维样滑膜细胞(FLS)和巨噬细胞上高表达。如同肿瘤细胞可通过CD147刺激间质成纤维细胞(Fb)产生多种基质金属蛋白酶(MMP)(后者促进间质降解、血管生成、肿瘤进展和转移),人单核细胞株THP-I或RA单核-巨噬细胞与Fb或RA-FLS共培养可增加MMPs产生和对细胞的侵蚀力,提示CD147分子参与RA关节软骨和骨损伤。

     系统性红斑狼疮(SLE)

     中国上海仁济医院沈南教授报告了该研究小组对SLE分子遗传学的研究。他们应用高密度微卫星遗传标记对1q23、16q12区域进行连锁不平衡分析,对SLE易感基因进行精细定位,发现D1s2628、D16s517与中国人群发病显著相关。通过进一步对该区域内候选基因PBX1、OAZ中的SNP系统筛选,发现与疾病相关的SNP可能具有重要的转录调节功能;PBX1可能作为转录调节因子影响促炎因子(IFN-γ、IFI16等)的表达;这一组异常表达的基因是受I型干扰素(IFN-α)调节,此外在受累器官——肾小球组织的基因表达谱分析发现也存在着I型干扰素通路异常激活。提示IFN基因标志可以作为狼疮诊断和疾病亚型分类新的生物标志物。

     中国香港学者Lau报告了树突状细胞(DC)在SLE发病机制中的作用,提出用体外培养单核细胞分化的DC进行功能研究,可能不是适当的途径。外周的DC主要存在2种亚型形式,即浆系DC (pDC)和髓系DC(mDC),其功能不同。SLE患者特别是在疾病活动期间很可能缺乏mDC,而pDC的功能更活跃,后者具有促进T细胞增殖和CD25的表达以及促进B细胞的活化和存活等作用。

     脊柱关节病

     美国Yu教授报告了其实验室与中国合作者进行的关于HLA-B27启动子克隆和表达质粒的构建以及转染Hela细胞株和293 T细胞株的工作。进而筛选对此启动子系统有刺激作用的因素(如细胞因子、趋化因子等),研究HLA-B27分子高转录在AS发病机制中的作用,并进一步筛选有调节作用的小分子化合物,用以抑制HLA-B27的转录,有助于开发治疗AS的新药。

     其他

     中国台湾学者chen报告了台湾地区痛风的分子遗传学的研究进展。近年来,继1999年在1个患痛风的台湾原住民家族中鉴定出外显子3(exon3)HPRT变异之后,最近又在一个患痛风的非原住民台湾人家族中鉴定出另一个在外显子2(exon2)中的HPRT变异并发现TNF-863多态现象和IL-8参与痛风的发病。台湾原住民的染色体1q21和4q25可能是痛风的敏感基因部位。

     日本和中国学者的共同研究显示,关节软骨细胞老化至少部分地参与了骨性关节炎(OA)的发病机制。研究显示,在OA患者的软骨细胞中,衰老相关的β-半乳糖苷酶(SA-Gal)活性增加与年龄呈正相关,而有丝分裂活性和平均端粒酶长度减少与年龄呈负相关,提出关节软骨中这种变化增加了组织的易受损性。这种软骨老化可能由氧化应激、紫外线、细胞因子和小窝蛋白-1(Caveolin-1)等多种因素所诱导。