风湿病的细胞治疗进展
南京大学医学院附属鼓楼医院 孙凌云
风湿病的细胞治疗是近年来研究的热点,在今年6月召开的欧洲抗风湿病联盟(EULAR)第七届年会上,有多篇论文对细胞移植治疗自身免疫性疾病和风湿病的疗效进行了分析和评价。
法国Farge 报告了EBMT/EULAR造血干细胞移植(HSCT)治疗自身免疫病(AD)最新资料,至2006年5月他们用HSCT治疗AD共723例,其中10例进行了2次移植,2例3次移植,43例为异基因移植(6%)。所治疗的疾病中多发性硬化(MS)最多,为228例,系统性硬化症(SSc)126例,系统性红斑狼疮(SLE)79例,类风湿关节炎(RA)76例,幼年特发性关节炎62例,余152例为其他AD。近5年来,适应证的严格掌握及一些有效治疗方法的问世(如生物制剂的广泛应用),大大减少了难治性AD患者的HSCT治疗。据有关资料显示,1994-2000年HSCT治疗的AD移植相关死亡率高达16%,而2001-2005年则减至3%。SLE和RA
的HSCT治疗疗效相似,平均随访6个月,约2/3左右的患者移植后仍可保持缓解,约1/3患者复发,但病情较移植前轻,且较易控制。
荷兰Vonk等报告,26例SSc患者接受自体外周血干细胞移植,平均随访63(12~91)个月,23例患者仍生存,2例患者移植后18个月死于复发,1例死于肺癌,没有观察到移植晚期的毒性作用。84.6%(22/26例)患者在移植后6个月和73.1%(19/26例)患者在移植后12个月Rodnan皮肤评分明显改善(>25%),93.8%(15/16例)患者改善持续5年,平均肺活量从76%增加至96%(移植后0~3年),肺弥散功能、肌酐清除率和左室射血分数移植前后没有明显变化。
荷兰Van Laar等报告了欧洲20个中心正在进行的ASTIS试验(自体干细胞移植国际系统性硬化症试验),比较HSCT和每月静注环磷酰胺(CTX,750
mg/m2)两治疗组的安全性和疗效。至2006年1月,共纳入65例SSc患者(男27例,女38例),平均肺活量75%,平均CO弥散率55%;其中29例入移植组,36例入CTX组,平均随访18个月(1~58个月),未观察到两组明显的毒性反应及移植相关死亡,疗效有待ASTIS试验完成后得出。
荷兰Van报告HSCT治疗AD的疗效与预处理时免疫摧毁的强度有关,以及回输进入体内的自活化淋巴细胞数目有关。因此,明确在AD发病中起作用的自活化细胞数量,是制定自体HSCT治疗AD预处理方案的依据。
德国Alexander等分析了SLE患者接受自体HSCT后胸腺功能活化的情况,7例患者移植后平均随访46个月,1例移植后17个月复发。预处理用CTX+兔抗胸腺球蛋白抗体,HSCT后1个月患者循环中的T辅助细胞(Th)主要是CD45RO+记忆细胞。T细胞受体(TCR)分析发现CD4+细胞TCRβ高表达,胸腺天然Th细胞(CD31+)绝对值在移植后6~12个月逐渐增加且保持在稳定的数量长达7年或更长时间。调节性T细胞(Treg)CD4+、CD25+细胞数在HSCT后恢复正常水平,移植后Treg细胞FoxP3表达较正常高,提示移植后胸腺功能有反跳(rebound)。他们推测HSCT治疗SLE后,胸腺功能的恢复有助于新的免疫耐受的建立和参与抑制自活化克隆的形成,这种抑制作用可能是通过Treg细胞的产生而实现的。
间质干细胞(MSC)有多向分化潜能及免疫调节作用,由于它们较大的可塑性使MSC有可能作为细胞治疗AD的理想手段。
意大利学者进行SSc患者骨髓MSC分化为内皮样细胞(EC)的研究,发现SSc患者MSC分化的EC血管内皮生长因子受体2(VEGFγ2)、趋化因子受体4(CXCR4)的阳性百分比显著低于正常,且VEGFγ2+/CXCR4+也显著下降。
比利时Lories报告,破坏和修复的分子信号传导途径决定炎性关节炎如RA的严重性和后果,关节疾病中胚胎分子信号途径如骨形态形成蛋白(BMP)和Wnts活化,MSC分布于滑膜,它们可能成为这些信号途径的靶细胞,抑制BMP或增强Wnts途径能干扰小鼠强直性肌腱端炎。MSC在关节微环境中可能有免疫调节作用,不同关节炎患者的关节内MSC的作用可能不同。由于MSC能定向分化成骨细胞、肌细胞、脂肪细胞和内皮细胞等,它们对AD引起的组织损伤如SSc肺、狼疮肾等病变组织的修复治疗是今后值得进一步研究的课题。
德国柏林Hiege 报告了欧洲细胞治疗协作组2005年成立以来的工作,他们还报告,自活化的记忆性浆细胞在自身免疫病的维持和疾病复发中起了重要作用,CTX治疗时浆细胞能持续存活,浆细胞有可能成为AD的靶向治疗目标。
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