生物制剂在类风湿关节炎中的应用

北京大学人民医院     龙丽 栗占国

     随着对类风湿关节炎(RA)发病机制的进一步认识和研究技术的飞速发展,近年来生物制剂已被广泛应用于RA的治疗。在本次EULAR会议上,这一领域也是众多学者关注的临床及基础研究热点。除已用于临床的几种生物制剂外,又有不少新的剂型进入了临床试验阶段,本文一并进行简要介绍。

    TNF-α拮抗剂

     目前已上市的TNF-α拮抗剂有3种,分别为英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)。近年有多项多中心大样本临床研究着眼于评估TNF-α拮抗剂与甲氨蝶呤(MTX)等改善病情抗风湿药物(DMARD)联合治疗的疗效和安全性。本次会议上,不少大会报告和论文涉及这些临床研究的最新进展。

     BeSt研究是一项评估4种不同方案治疗早期活动性RA疗效的随机临床研究,其中一组初始治疗即采用英夫利昔单抗联合MTX。Biji等在会议上报告了该组的观察结果。在治疗后3年,有53%(64/120例)患者已停用英夫利昔单抗(平均停用26个月)而病情稳定,其中27%(17/64例)还停用了其他抗风湿药物。研究者认为这些结果提示,初始治疗选用英夫利昔单抗联合MTX可能延缓早期RA的病程进展。

     TEMPO研究是一项随机对照双盲的多中心全球性研究,旨在观察依那西普与MTX联合应用的疗效。前3年的研究已证明依那西普联合MTX治疗具有阻止关节破坏的作用。本次会议上Heijde等报告了在此基础上进行的进一步研究的结果。他们对完成TEMPO研究的227例患者进行了后续观察,将原来两组单药治疗的患者均改为两药联用,观察一年,发现患者疾病活动度得到进一步改善,这也再次肯定了两药联用的疗效。

     ReAct研究是一项评估阿达木单抗治疗活动期RA的开放性多中心临床研究。 Burmester等在会议上报告了该研究的最终分析结果,他认为阿达木单抗能使RA主要疗效指标得到显著改善和维持。Navarro-Sarabia等分析了该研究中来自不同国家的患者资料,认为阿达木单抗的这一作用无地域差异。Mariette等的分析则表明阿达木单抗与不同的DMARD联用均有良好效果和耐受性,其疗效不受DMARD类型的影响。Bombardieri等也在会议上报告了他们的分析结果,认为阿达木单抗对TNF-α拮抗剂反应不佳的患者也有良好疗效,但曾接受过TNF-α拮抗剂治疗的患者严重感染的发生率高于未用过TNF-α拮抗剂的患者。完成ReAct研究之后的患者又纳入了ReAlise研究,该研究旨在观察阿达木单抗长期使用的疗效和安全性。Burmester等的研究结果显示,阿达木单抗长期使用(平均治疗502天)仍然比较安全,不良反应无明显增加。

     Dixon等的研究表明,接受TNF-α拮抗剂治疗的患者,其心肌梗塞、脑血管意外的发生率低于接受DMARD治疗的患者,这可能与TNF-α拮抗剂能降低炎症指标有关。

     目前,TNF-α拮抗剂对RA的治疗效果已得到公认,大多数研究也表明患者对TNF-α拮抗剂耐受性较好,严重不良反应发生率较低。这将使TNF-α拮抗剂在RA治疗中应用更为广泛。

    CD20靶向生物制剂

     在本次会议上专家们对利妥昔单抗(rituximab)、TRU-015、HuMax-CD20三种CD20靶向生物制剂,在RA中的应用也进行了报告与交流。

     利妥昔单抗是鼠/人嵌合型抗CD20单克隆抗体,多项研究表明利妥昔单抗联合MTX能延缓RA的骨质破坏。Cohen等验证了对一种或多种TNF-α拮抗剂反应不佳的活动性RA患者,使用利妥昔单抗联合MTX治疗的有效性和安全性,这一为期两年的随机对照双盲试验表明,该联合方案能使患者的临床症状明显缓解;Tak等进行的拓展性开放试验则表明,重复使用利妥昔单抗能使TNF-α拮抗剂反应不佳的患者生理功能和生活质量持续改善,并且不良反应无明显增加。

     Breedveld对利妥昔单抗的药代动力学进行了研究,结果表明利妥昔单抗的药代参数不受联用的MTX或环磷酰胺(CTX)的影响,外周血B细胞清除水平与利妥昔单抗起效和持续时间无明显关联,提示应通过疾病活动度而非外周血B细胞水平来判断利妥昔单抗的给药间隔。

     TRU-015是另一种针对CD20的新型生物制剂,属于小分子免疫治疗药物(SMIP)。TRU-015在动物实验中已被证实能有效清除B细胞。Burge等进行的I期临床试验显示,RA患者能良好耐受TRU-015,但需要更多的研究论证该药的疗效和安全性。

     HuMax-CD20也是一种新型生物制剂,它针对的是B细胞CD20分子上的一个新抗原表位,在非霍奇金淋巴瘤的治疗中被观察到它能持久有效地清除B细胞,不良反应少。目前正在进行I/II期临床研究,以了解该药对RA的疗效和安全性。初步结果令人振奋,但还需要进一步的观察。

    Abatacept

     Abatacept即CTLA-4Ig。该制剂能选择性抑制T细胞活化。目前有多项研究观察该药对RA的治疗效果和安全性。

     AIM研究是在MTX反应不佳的患者中进行的长期临床试验。Genant等在会议上公布的最新研究数据表明,Abatacept能够持续延缓关节破坏。与应用一年者相比,用药两年时的效果更加显著。这一结果使部分MTX反应不佳的RA患者有了新的希望。

     ATTAIN研究旨在观察TNF-α拮抗剂疗效不佳的RA患者对Abatacept的反应性。前6个月的随机对照双盲研究表明,Abatacept能明显缓解RA患者病情,改善生理功能。Siblia等在会议上报告了他们进行的为期1年的扩展开放性研究结果。他们观察到该药治疗效果能长时间维持,这为TNF-α拮抗剂反应不佳的患者提供了新的治疗策略。

     此外,Moerland等对近期进行的几项大样本随机对照双盲试验和拓展性开放试验的结果进行了分析,发现Abatacept具有较好的耐受性,严重不良反应发生率较低。但Abatacept联合TNF-α拮抗剂治疗的患者感染发生率较高,因此研究者不推荐Abatacept联用TNF-α拮抗剂,并认为全面评估该药的安全性还有待于更长时间的追踪观察。

    其他生物制剂

     Anakinra是人重组白介素-1受体拮抗剂。Bombardier等正在进行一项前瞻性研究。目前的观察表明,接受Anakinra治疗的活动性RA患者在治疗后3个月临床症状就有改善,治疗后6个月症状已有明显改善。

     ACZ885是人源化抗白介素-1β受体抗体。I/II期临床试验显示ACZ885对部分MTX反应不佳的活动性RA患者有一定疗效,也能被良好耐受。

     Tocilizumab即MRA,是人源化抗白介素-6受体抗体。Nishimoto等进行了为期24周的双盲试验,观察对MTX反应不佳的活动性RA患者单用tocilizumab的疗效和安全性。他们发现tocilizumab能显著改善患者症状和体征,耐受性好。Yokota等进行的多中心随机对照双盲试验表明,tocilizumab对不能耐受常规治疗或反应不佳的全身型幼年特发性关节炎(sJIA)疗效和耐受性均良好。

     AMG714是人源化抗白介素-15受体抗体。Ⅱ期临床试验显示AMG714对一种或多种DMARD反应不佳的活动性RA患者有良好的疗效,其不良反应与安慰剂相当。

     TACI-Ig是一重组融合蛋白,由TACI受体,即跨膜活化分子和钙调蛋白相互作用分子的胞外部分和人免疫球蛋白(Ig)的Fc 段连接而成,能与TNF家族的细胞因子BLyS 和APRIL 结合,从而影响B细胞增殖分化。一项国际性随机对照双盲研究表明,TACI-Ig对中到重度RA患者有良好的疗效,耐受性亦较好。

     总的说来,生物制剂在RA的治疗中发挥着越来越重要的作用,但是,各种制剂适应证以及不良反应等因人而异,因此,还需要在临床实践中遵循个体化用药原则。