慢性阻塞性肺疾病诊治进展
北京协和医院呼吸科 谢世光 蔡柏蔷
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种发病率非常高且严重影响患者生活质量的疾病,全世界每年有几百万人死于COPD。目前,人们已经逐渐认识到,COPD在很大程度上是可以预防和治疗的。
认识慢性阻塞性肺疾病
1. 定义
COPD是一种可以预防和治疗的疾病,以不完全可逆的气流受限为特点。气流受限通常进行性加重,且多与肺部对有害颗粒或气体(主要是吸烟)的异常炎症反应有关。虽然COPD累及肺,但也可以引起显著的全身效应。
2. 流行病学
COPD在吸烟非常普遍的国家发病率较高。韩国Kim等报道,在年龄>45岁的人群中,COPD发病率为17.2%,且随年龄增加而增高。男性、吸烟超过20年包和低收入人群COPD发病率更高。但是,COPD的诊断率低使患者常常得不到及时诊断和治疗。
 3. 发病机制
(1)炎症机制:COPD是一种慢性气道炎症性疾病,特征性表现为肺内各部分中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞(尤其是CD8+
细胞)数量增加。部分患者可能会有嗜酸粒细胞数量增加,尤其在急性加重期。这种对危险因素的异常炎症反应被认为是COPD、细支气管炎和肺气肿最重要的病理学表现。
(2)氧化应激: 环境因素与COPD相关,最重要的因素是主动和被动吸烟。COPD患者的氧化应激反应增强,伴有中性粒细胞合成化学趋化因子白三烯B4(LTB4),有助于中性粒细胞向气道聚集和活化,在急性加重期更明显。氧化应激不仅影响肺的炎症反应,还影响辅助呼吸的骨骼肌功能,特别是在低氧的情况下。
(3)糖皮质激素抵抗机制:与哮喘患者不同,COPD患者用皮质类固醇治疗很少有效,其激素抵抗机制不清。COPD患者肺和气道中的组蛋白去乙酰化酶活性降低,并且与疾病严重程度负相关,提示患者呼吸道激素抵抗可能与组蛋白去乙酰化酶活性降低有关。
(4)免疫机制: CD8+淋巴细胞被认为与COPD及哮喘时肺功能进行性下降有关,COPD特别是重症COPD患者CD4+
T淋巴细胞也升高。研究提示,免疫性CD4+淋巴细胞参与了COPD的进展,在去除危险因素(如吸烟)后,COPD特征性肺部炎症反应的持续存在可能是一种免疫机制。
4. COPD严重程度及治疗反应的评估
(1) 第1秒用力呼气容积(FEV1)是一个诊断、评估COPD严重程度及预后的相关指标,其他肺功能参数也可评估。
(2) 深吸气量与肺总量的比值是COPD死亡率的一个独立危险因素,它能更好地反映使用支气管扩张剂后COPD患者肺功能改变、症状改善及运动耐量提高等情况。
(3) 多维评分系统BODE指数[体质指数(B)、气流阻塞(O)、呼吸困难(D)、运动能力(E)]能更好地预测COPD患者住院及死亡危险,提供较好的预后信息。
(4) COPD患者血清C反应蛋白(CRP)升高,并且与出现并发症有关,糖皮质激素治疗后下降,有助于正确评估COPD的系统效应及并发症。
(5) COPD患者日常活动量显著减少,呼吸系统症状导致活动量进行性下降,甚至导致一般情况变差及肌力下降。
活动能力与日常体力活动有较强相关性,因此,活动能力测试能更好地评价疾病严重程度及对治疗的反应。运动测试,特别是折返活动能力测试是评估活动能力的一个较敏感方法。
(6) COPD特别是重度COPD患者,常合并有轻至中度肺动脉高压,表现为明显的劳力性呼吸困难、低碳酸血症、一氧化碳弥散量下降及血流动力学改变。
5. 影像学变化
气道慢性炎症、小气道重构(如细支气管炎)及肺气肿等病变导致气流受限,主要表现为细支气管炎和肺气肿。胸部高分辨CT(HRCT)可正确反映大中气道的改变,但对小气道的变化不敏感。但小气道变化对于COPD是非常重要的,因为这正是气流阻塞部位。结合肺功能和肺部炎症情况,HRCT就能更好地反映COPD的病变,还可确认是否存在下叶支气管扩张。
6. 呼吸肌与骨骼肌变化
COPD的系统效应包括呼吸肌与骨骼肌。COPD患者膈肌功能异常与肌球蛋白重链丢失和共轭蛋白水平升高有关,肌纤维蛋白的收缩功能异常以及对钙离子的敏感性下降导致收缩力下降。这些异常可表现为肌力下降,轻中度COPD患者还可表现为肌力不能达到最大限度。
不同患者运动时的肌肉疲劳差异较大,提示机制可能不同,并且可能需要通过不同的运动方案来逆转。稳定期COPD患者会出现腹部肌肉力量下降,可表现为股四头肌力量下降。
7. 性功能减退
在男性COPD患者中,年龄增大及慢性病均可导致性功能减退,这是复杂代谢综合征的一部分。男性COPD患者出现性功能减退部分原因是由于睾丸功能及下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能不全,血中雄激素水平下降与股四头肌肌力下降正相关,但与活动耐量下降无关。性功能减退不会导致COPD患者呼吸道症状恶化、生活质量下降及活动耐量下降。对于重症且雄激素水平低的男性COPD患者,应进行短期激素替代治疗,尽管可以提高体质指数,增强肌力,但在激素替代治疗被推荐用于治疗COPD前,其远期疗效及副作用还有待进一步研究。
COPD急性加重
症状急性加重是影响COPD发病率和死亡率,导致患者生活质量下降,使医疗费用增加的一个主要原因。呼吸道症状加重(特别是出现呼吸困难)与气流阻塞及肺过度充气进展相关,肺过度充气缓解可使呼吸困难改善,表现为肺活量增加。反复发作的COPD急性加重后,患者的生活质量进一步下降。
COPD急性加重大部分与细菌和病毒感染有关。尽管感染可诱发气道炎症,使呼吸道症状恶化,但对于细菌在COPD急性加重期的作用以及抗生素的使用仍有不同意见。细菌可定殖于重症COPD患者的呼吸道,在急性加重期,仅通过痰标本简单地确定细菌感染并不能完全解释症状和肺功能的恶化,但可以用细菌负荷增加,细菌定殖部位迁移以及出现新的毒力或致炎作用更强的细菌来解释。例如,重症COPD急性加重期,呼吸衰竭对无创通气无反应与革兰阴性细菌感染相关。
COPD急性加重与某些病原微生物特别是铜绿假单胞菌在下呼吸道过度长生有关。在定殖的细菌中,COPD急性加重时分离出的流感嗜血杆菌有较强的毒力和致气道炎症作用,提示呼吸道细菌感染可以通过促进气道炎症使症状加重和呼吸道功能下降。10%的COPD急性加重由卡他莫拉菌感染引起,该菌短期定殖后可致病,其后,患者会出现种属特异性保护作用而免于再次感染同一株细菌。
COPD患者的呼吸道疾病约40%与病毒感染有关,主要为小核糖核酸病毒、冠状病毒及流感病毒。越来越多的证据证实,病毒感染不仅与哮喘而且与COPD急性加重有关。
COPD的治疗
1.药物治疗:
有症状的COPD患者才需要药物治疗。因为除戒烟和长期家庭氧疗外,任何药物都不能改变COPD的自然病程。
近期研究显示,长期药物治疗可减少COPD患者的急性发作或住院次数,规律使用长效抗胆碱药噻托溴铵,可减少重度COPD患者急性发作次数,噻托溴胺和福莫特罗联合应用有叠加效应。
吸入糖皮质激素(尤其是与支气管扩张剂联合应用)可减少重症COPD患者急性加重次数或减轻急性加重的程度,降低COPD患者的死亡率。沙美特罗联合氟替卡松对目前或既往吸烟的COPD患者具有显著的抗炎作用,可部分改善患者肺功能及临床症状。
COPD患者的体重下降与肺功能恶化、膈肌重量减轻、活动耐量下降、病死率增高相关。因此,营养支持治疗是一个重要的组成部分。对于恶病质患者多次重复给予ghrelin(一种促进生长激素分泌的多肽,在COPD患者中水平下降)可显著提高肌肉的组成比例,提高活动耐量,部分逆转COPD的全身效应。
近年来,用于治疗COPD的新药可能是磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂,特别是roflumilast和cilomilast。体外研究显示,PDE4抑制剂对与COPD和哮喘相关的不同类型细胞均具有抗炎作用。长期使用roflumilast,中重度COPD患者的FEV1及其他肺功能参数显著提高,轻度COPD患者急性加重的发生率也有所降低。
维A酸可诱导肺泡重建,目前维A酸治疗肺气肿的相关临床试验正在进行,研究者希望通过肺泡重建来修复肺气肿造成的肺结构破坏。目前有假说认为,能改变肺表面张力,提高肺弹性回缩力和有效肺容量的新方法能够改善肺气肿患者的呼吸功能,但这还需进行进一步的前瞻性临床研究证实。
2. 肺减容术(LVRS):
LVRS是通过切除破坏最严重的肺组织来治疗重度肺气肿,以减轻肺过度充气。尽管LVRS可提高部分患者的活动耐量及生活质量,但对于病情非常严重的患者可能会出现一些难以预料的危险。
目前还出现了一些新的替代治疗方法,如支气管镜肺减容术及支气管腔内放置单向阀,这些方法可以提高部分COPD患者的平均运动能力并减轻肺过度充气。近年来,对于接受了LVRS肺气肿患者的病理生理学进行深入研究发现,术后患者的肺功能特别是FEV1并未改善,因为LVRS后气道重构导致的气流受限并未改增加,膈肌单元的驱动位置改变,从而降低了吸气努力程度,有助于提高患者的生活质量及活动耐量。
|
