2006年美国糖尿病学会指南再次推荐阿司匹林是糖尿病患者基本用药

中日友好医院     杨文英

    随着当代人生活方式、饮食习惯的不断改变,以及人口日益老龄化,糖尿病已成为人类健康的一大杀手。统计资料显示,目前确诊的糖尿病患者已经超过1.5亿,而更多的糖尿病患者由于未及时查体尚不知道自己已经患病。

     糖尿病人群也是心血管疾病的高危人群,初诊糖尿病患者2/3存在血脂异常,1/2存在心血管疾病,1/3存在高血压,糖尿病患者死于心血管疾病的危险较正常人群高2~4倍。美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告(NCEP-ATPⅢ)指出:糖尿病是冠心病的等危症(Treat every diabetic as if they have already had a heart attack)。糖尿病人群心血管事件发生、死亡率高的原因在于动脉粥样硬化和血栓形成,其中血小板功能占有重要地位。体外研究显示糖尿病患者血小板对促血小板聚集剂反应性极高,一个主要的原因是其产生的血栓素明显增高。研究同时发现2型糖尿病合并心血管疾病患者有体内血栓素过度合成现象。阿司匹林通过阻断环氧合酶进而抑制血小板合成血栓素,从而达到抑制血小板聚集、防止血栓形成的作用。“无血栓,无事件”,作为心脑血管事件防治的基石,阿司匹林在糖尿病人群心血管事件防治中同样是最基本用药之一。2006年美国糖尿病学会(ADA)指南进一步肯定了阿司匹林在糖尿病患者心脑血管事件防治中的重要地位。

     一、 阿司匹林在糖尿病患者心脑血管事件一级预防中的循证医学证据及指南推荐

     早在2003年,ADA就公布了糖尿病患者阿司匹林应用的立场申明(Position Statement),推荐1、2型糖尿病患者如有心血管疾病高危因素应该使用阿司匹林一级预防心脑血管事件。在2006年的指南中,ADA关于阿司匹林一级预防推荐如下:

    对下述患者使用阿司匹林(75~162 mg/d)作为心血管疾病一级预防:

    ●心血管事件危险增高的2型糖尿病患者,包括:年龄大于40岁;或有下述任一危险因素者(心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿)。(A)

    ●心血管事件危险增高的1型糖尿病患者,包括:年龄大于40岁;或有下述任一危险因素的患者(心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿)。(C)

     迄今为止,有四项临床试验证实了糖尿病患者应用阿司匹林一级预防心血管事件的疗效。内科医师健康研究(Physician’s Health Study, PHS)是阿司匹林在心血管事件一级预防的里程碑研究,共22071名健康的美国内科医师作为受试者参与该随机临床对照研究,试验组口服阿司匹林325 mg,隔日一次。该试验原计划随访8年,但是第5年的中期结果显示阿司匹林疗效显著,伦理委员会要求试验提前结束。PHS结果显示,阿司匹林使首次心肌梗死发生率降低44%,首次致死性心梗发生率降低66%,糖尿病亚组分析阿司匹林使心梗发生率由10.1%降至4.0%,相对危险度为0.39,阿司匹林的疗效在男性糖尿病患者中得到进一步放大。

     糖尿病视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)结果再次证实了阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用。该研究是一个混合了一级预防和二级预防的大型随机临床对照研究,共纳入3711例1、2型糖尿病患者,其中阿司匹林治疗组口服阿司匹林325 mg/d。随访5年结果显示,阿司匹林组心肌梗死危险显著下降达28%(RR 0.72, 95%CI: 0.55-0.95)。

     高血压最佳治疗试验(HOT)是一项18790例受试者参加的大型随机临床对照研究,评价高血压患者最佳降压标准及阿司匹林对高血压患者心脑血管事件预防的疗效,其中阿司匹林治疗组口服阿司匹林75 mg/d,平均随访3.8年。结果显示,阿司匹林使心血管事件危险降低15%(P=0.03),心肌梗死危险降低36%(P=0.002),糖尿病亚组分析得到了类似的结果,该试验同时指出对于收缩压低于160 mmHg的患者使用阿司匹林是安全的。

     女性健康研究(Women’s Health Study,WHS)是2005年在《新英格兰医学杂志》发表的共39876名健康女性医务工作者参与的阿司匹林一级预防随机临床对照研究,治疗组口服阿司匹林100 mg,隔天一次。随访十年结果显示,阿司匹林显著降低健康女性首次脑梗死风险达24%,其中糖尿病亚组卒中发生率降低54%(P=0.01),脑梗死发生率降低58%(P=0.01)。WHS证实阿司匹林对健康女性首次脑梗死具有一级预防作用,并且其作用在糖尿病患者中更显著。

     二、 阿司匹林在糖尿病患者心脑血管事件二级预防中的循证医学证据及指南推荐

     阿司匹林二级预防心脑血管事件的疗效已经为超过20万人参与的200多个随机临床试验所证实。在2006年的指南中,ADA关于阿司匹林二级预防推荐如下:

    对下述患者使用阿司匹林(75~162 mg/d)作为心血管疾病二级预防:

     合并心肌梗死、血管旁路术、卒中/TIA、外周血管疾病、间歇性跛行或心绞痛的糖尿病患者。(A)

     1994年、2002年抗栓协作组分别在《英国医学杂志》发表了阿司匹林预防心血管事件的荟萃分析,共纳入287项随机临床对照研究。结果显示,阿司匹林可以使心血管事件危险降低1/4,心肌梗死危险降低1/3,卒中风险降低1/4。其中糖尿病人群与非糖尿病人群疗效相似,每1000例糖尿病患者服用阿司匹林能避免38±12例心血管事件,男性与女性疗效无明显差异。该荟萃分析另一个结果是得到了长期服用阿司匹林的最佳剂量:75~162 mg/d(100 mg/d)。据此美国心脏学会(AHA)和美国心脏病学会(ACC)等机构在2006年6月更新的心血管疾病二级预防联合指南中也将长期服用阿司匹林的推荐剂量改为75~162 mg/d(100 mg/d)。需要特别指出的是,对于急性期患者和部分高危人群,如急性冠脉综合征、PCI围术期、脑梗死急性期等,仍需要更大剂量的阿司匹林(150~300 mg/d)治疗。

     三、 阿司匹林的安全性

     阿司匹林的主要风险在于胃肠道出血,并呈剂量依赖性。WHS研究结果显示阿司匹林组和安慰剂组胃肠道出血发生率分别为4.6%和3.8%,阿司匹林组较安慰剂组增高0.8%,其主要差异在于非致死性胃肠道出血增加,而致死性出血和颅内出血与安慰剂组无显著差异。PHS研究中阿司匹林组与安慰剂组胃肠道出血发生率分别为4.0%和3.8%,阿司匹林组较安慰剂组增高0.2%,但是无统计学意义。上述资料显示小剂量(75~325 mg/d)阿司匹林增加胃肠道不良反应发生率约为0.5%左右。

     采用肠溶剂型可以显著降低胃肠道不良反应的发生率。阿司匹林导致胃肠道不良反应主要机理之一为阿司匹林直接刺激胃黏膜并抑制胃肠道黏膜细胞环氧合酶,从而影响胃酸/碳酸氢盐等的合成和分泌,导致胃黏膜易受损伤。对合并有胃部基础病变的患者(如幽门螺杆菌携带者),其发生率更高。肠溶阿司匹林有一层耐酸的包衣,使得阿司匹林主要在小肠碱性环境内崩解释放,从而降低胃部不良反应的发生。Dammann等对照研究肠溶剂型和普通剂型对患者胃黏膜的影响,结果显示服用普通剂型者胃黏膜损伤显著高于服用肠溶剂型者,其胃肠道不适主诉、病休率下降达60%~80%。因此AHA/ACC联合指南推荐长期服用阿司匹林应该采用肠溶剂型。对于急性期患者,首剂阿司匹林则推荐采用普通片剂,肠溶片则需要嚼服,以迅速产生抑制血小板作用。

     既往对于服用阿司匹林发生胃肠道出血的病例往往采用加用胃黏膜保护剂、质子泵抑制剂等处理,而换用其他药物(如氯吡格雷)目前也是一种选择,那么这两种处理方法孰优孰劣?2005年Chan等在《新英格兰医学杂志》发表文章,将320例既往因服用阿司匹林发生消化道出血的患者随机分为阿司匹林加埃索美拉唑组和氯吡格雷组,随访1年结果显示胃肠道出血发生率分别为0.7%和8.6%,阿司匹林加埃索美拉唑组显著低于氯吡格雷组,提示传统的治疗方法仍然具有相当大的优势。

     目前并无证据显示小剂量阿司匹林(75~150 mg/d)可以增加脑出血的发生率,WHS研究(0.3%对0.2%)和PHS研究(0.2%对0.1%)等多项小剂量阿司匹林随机对照研究结果均显示阿司匹林未增加颅内出血发生率。抗栓协作组荟萃分析显示阿司匹林增加的颅内出血绝对值为每1000例患者服用3~5年阿司匹林增加1例,但是该荟萃分析包含了部分早期大剂量阿司匹林(325~1300 mg/d)临床试验。

     与其他抗血小板药物相比,阿司匹林具有良好的安全性。2004年Victor等荟萃分析了51个临床试验,共338191例患者,旨在评估各类抗血小板药物的出血风险。结果显示,<100 mg/d阿司匹林和双嘧达莫出血风险最低,100~325 mg/d阿司匹林与75 mg/d氯吡格雷安全性相似,血小板(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂出血风险最高。2006年AHA/ACC联合指南也指出阿司匹林、氯吡格雷以及阿司匹林和缓释双嘧达莫(aggrenox)复合制剂安全性相当。

     阿司匹林能显著降低心肌梗死、脑梗死等事件,这些事件无论对个人、家庭、社会都是致命性的,并带来沉重的负担。而其增加的胃肠道不良反应发生比率低(低于1%),且可以通过加用胃黏膜保护剂、质子泵抑制剂等处理。综合获益/风险比考虑,各国指南均一致推荐阿司匹林用于心脑血管事件预防,且推荐等级及证据级别均为最高级。

     综上所述,对于糖尿病患者心血管事件一、二级预防,阿司匹林均具有大量的循证证据,并获得各国指南的一致推荐。阿司匹林防治心脑血管事件的另一优势体现在其经济效益学,Marshall等进行的对照研究显示,使用阿司匹林治疗避免1例心脑血管事件的综合费用仅为3500英镑,而使用降压药物、氯吡格雷或辛伐他汀达到同样效果其花费分别为18300、60000和61400英镑,分别是阿司匹林的5.28、17.14和17.54倍。阿司匹林是人人都能负担得起的药物,作为一个发展中国家,如何让这一价廉物美的药物更好地服务于大众,是我们每位医生肩负的责任。