PNH治疗的新希望

　　病因基本探明
　　阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是以血管内溶血、静脉血栓
和骨髓衰竭为主要表现的一种后天获得性溶血性疾病。患者常有反复
的血红蛋白尿和持久的贫血。该病是由于造血干细胞发生基因突变，
导致细胞性能发生变化。由于是造血干细胞发生突变，故各系造血细
胞均受影响。PNHIII型细胞，对补体溶血高度敏感；PNHII型细胞，
对补体中度敏感；不敏感的则为PNHI型细胞。
　　PNH的机理是一种或多种GPI锚连蛋白的缺乏，导致细胞膜失去了
保护，从而遭受到补体介导的攻击而破坏。CD55和CD59是其中最重要
的两个蛋白。
PNH病人有乏力、间断发作的呼吸困难、腹痛和血红蛋白尿等症，
现认为这些症状是PNHIII型红细胞由于缺乏补体抑制剂（主要是CD59
），对自身补体敏感，在血管里被破坏所致。溶血性贫血使病人变为
输血依赖，此外，病人常有危及生命的血栓。
　　近年来，对该病发病机制的认识取得了长足的进步，但治疗上仍
缺乏有效的手段，尤其是许多病人有反复的血红蛋白尿发作和血栓形
成，一般药物难以控制。骨髓移植可以根治该病，但治疗风险很大。
人们开始探索新的治疗方法。

　　新疗法初显效果
　　在2002年，英国资深的PNH专家PeterHillmen率领其研究小组开
始进行E－clulizumab的临床实验；在2003年，他们又进行了更深入
的临床研究，在降低红细胞对补体的敏感性、减轻PNH病人溶血发作
、减少输血次数方面取得了显著的疗效。
　　Eculizumab是一种重组的人源单克隆抗体，可以阻止补体终末复
合物的活化。它特异性地与补体C5结合，最终抑制了膜攻击复合物C5
b－9的形成，从而延长了对补体高度敏感的PNHIII型红细胞的寿命，
减轻了溶血，但骨髓的造血并未增加，故而网织红细胞数目无明显变
化。
　　临床试验共引入11位患者，治疗后，病人的PNHIII型红细胞的比
例增加，部分病人PNHIII型红细胞的比例可增高达80％以上，溶血的
症状和实验室指标好转。虽然血红蛋白的水平无显著增加，但Eculiz
umab显著减少了输血的次数。应当看到，治疗前病人的血红蛋白水平
是通过输血而维持的。治疗后，血红蛋白水平无下降，说明治疗有效。
　　Eculizumab疗效最显著的病人是6位无骨髓衰竭的病人，除了一
位病人外，其他病人治疗期间和目前的维持期、治疗期间都不需输血。
所有病人的输血次数均显著下降。
　　随着溶血发作的控制，病人的其他症状也得到改善，生活质量明
显提高。有人认为是由于清除了血浆游离血红蛋白的氮氧化物所致。
　　Eculizumab长期保护PNHIII型红细胞的效应目前尚不知晓。例如
，它是否会改变PNH克隆扩增的比例？如果大量III型红细胞存在，一
旦停止Eculizumab的输注，将会有何结果？
　　总之，Eculizumab的临床药物试验表明它可以增加PNHIII型红细
胞的寿命、减少溶血发作和血红蛋白尿（PNH的标志症状）、减少输
血、提高生活质量，也说明补体终末产物的激活是PNH红细胞破坏的
主要原因。
　　目前，所有的病人都在接受一年的延期试验，对药物的耐受依然
良好，病人的溶血症状继续得到控制。该药对以溶血发作为主要表现
的病人效好，而对合并再生障碍性贫血的病人效果差。病人依然有低
水平的、被机体很好代偿的血管外溶血。以英国为首的研究组正在组
织跨国的、多中心研究。该研究的成果，将为PNH患者带来福音。

北京协和医院血液科韩冰 2006.07.17