美国卒中学会最新发布脑梗死一级预防指南

阿司匹林在脑梗死一级预防中的应用解析

北京军区总医院神经内科     张微微

    张微微 教授

     卒中是威胁人类健康的主要疾病之一,也是首要致残原因。早在1500年前,“药王”孙思邈就指出“上医医未病之病”,一级预防是减少卒中发病的关键。2006年5月美国卒中学会(ASA)发布了最新的脑梗死一级预防指南,从循证医学的角度对脑梗死一级预防进行了总结和规范。在脑梗死的一级预防药物治疗中,阿司匹林具有重要的地位,是目前唯一具有脑梗死一级预防循证医学证据的抗血小板药物,本文就指南中的相关章节进行解读。

    指南推荐阿司匹林用于心脑血管事件一级预防

     指南推荐:对具有心脑血管事件中、高危风险,即服用阿司匹林获益远大于风险的人群(10年心脑血管事件风险≥6%~10%),推荐长期使用阿司匹林75~160 mg/d预防心脑血管事件(包括但不仅限于卒中)。(Ⅰ级推荐,A级证据)

     2004年以前在欧美国家共进行过5项阿司匹林一级预防的随机对照临床试验(BMD,PHS,TPT,HOT,PPP),荟萃分析显示(表1),随着受试者心脑血管事件风险的增加,阿司匹林一级预防的获益(避免的心脑血管事件数)增加,而风险(胃肠道出血)不变,说明长期服用小剂量阿司匹林对于低心血管事件风险人群并未带来明显益处(获益和风险相抵),而对于中、高危人群则可明显获益(如表1所示:10年心脑血管事件风险为2%的患者,其获益=风险;10年心脑血管事件风险为6%的患者,其获益>风险)。

     据此,美国预防服务特别工作小组(USPSTF)、美国心脏学会(AHA)和欧洲心脏学会(ESC)等对阿司匹林用于心脑血管事件一级预防的指南建议为:阿司匹林100 mg/d(75~160 mg/d)应长期用于10年心血管事件危险大于等于6%~10%的男性和女性,以防止首次心脑血管事件的发生。ASA脑梗死一级预防指南专家组做出了同样的推荐。

     如何评估10年心脑血管事件风险?目前国际上公认的方法是采用Framingham量表进行评估(www.nhlbi.nih.gov/about/framingham),国内阜外医院武阳丰等2003年也建立了国人缺血性心血管病危险评估办法。但由于以上方法较复杂,临床上常用简易评估法,具体如下:

     满足下列条件的人群10年心脑血管事件风险多在10%以上:

     ●男性:40岁以上,合并下述2项危险因素者。

     ●女性:50岁以上,合并下述2项危险因素者。

     危险因素包括:⑴糖尿病;⑵高血压;⑶血脂异常;⑷超重或肥胖(BMI≥25);⑸吸烟;⑹冠心病家族史(男性55岁,女性65岁以下冠心病史)。

     对于部分高危因素,如糖尿病,其阿司匹林应用指征则明显放宽,美国糖尿病学会(ADA)2004年指南推荐:糖尿病患者合并任何一项危险因素就应长期使用阿司匹林预防心脑血管事件(A级证据)。

    指南推荐阿司匹林用于女性脑梗死一级预防

     指南推荐:对于具有一定卒中风险,服用阿司匹林获益远大于危险的女性,推荐长期使用阿司匹林预防首次卒中。(Ⅱa级推荐,B级证据)

     心脑血管事件中、高危人群长期应用阿司匹林可以一级预防心脑血管事件,这里的心脑血管事件除了卒中外,还包括了心肌梗死和心血管死亡。那么阿司匹林能否单独对卒中具有一级预防作用呢?

     2005年Ridker等在《新英格兰医学杂志》发表了阿司匹林在卒中一级预防具有里程碑意义的女性健康研究(WHS)。39876例最初健康的女性(≥45岁)接受阿司匹林100 mg隔天一次,观察10年。结果显示,阿司匹林显著降低女性首次卒中发生率达17%(P=0.04),其中缺血性卒中下降24%(P=0.009),TIA下降22%。65岁以上女性获益更明显,其主要血管事件下降达26%,心肌梗死发生率降低34%。WHS为阿司匹林在女性卒中一级预防中的作用提供了证据,同时证实即使心血管事件风险极低的健康女性(WHS受试人群10年心血管事件风险仅为2.5%)也能从长期服用小剂量阿司匹林中获益,而老年女性能获得双重益处(降低首次心梗和卒中发生率)。根据此研究结果,ASA指南首次增加了女性卒中一级预防推荐。

     WHS是全球迄今规模最大的临床试验之一,就阿司匹林的不良反应也给出了相关数据:阿司匹林组胃肠道出血发生率为0.06%/年,安慰剂组为0.05%/年,阿司匹林组略高(P=0.02),而出血性卒中二者无显著性差异(P=0.31),说明阿司匹林的不良反应是有限的,而卒中和心梗无论对个人还是家庭来说都是致命的。

    指南推荐阿司匹林用于房颤患者脑梗死一级预防

     指南推荐:非瓣膜性房颤患者采用抗栓治疗(华法林或阿司匹林)预防卒中,根据卒中风险、出血风险、患者意愿及抗凝检测条件决定采用何种药物。(I级推荐,A级证据)

     房颤是卒中的高危因素,单一房颤危险因素可使卒中发生率增高3~4倍。统计资料显示70岁以上人群房颤发生率高达5%,80岁以上人群25%的卒中可归因于房颤。研究显示,控制心律并不能减少卒中发生,房颤患者卒中预防主要仍依赖于抗栓治疗。

     迄今为止已有20多个临床大样本试验证实抗栓治疗可以有效降低房颤患者卒中发生,其中华法林可以使卒中发生率降低约60%,阿司匹林使卒中发生率降低约20%。与阿司匹林相比,华法林可使卒中发生率进一步下降约45%,但是其出血并发症远高于阿司匹林,且需要定期检测抗凝强度(INR),因此目前房颤患者使用何种药物抗栓治疗需要权衡其卒中风险、出血风险、患者意愿及抗凝检测条件决定。总体来说,卒中风险大于4%/年的患者如无禁忌证均应抗凝治疗,小于2%患者采用阿司匹林治疗。

     该指南的一个特点是推荐了新的非瓣膜性房颤患者卒中一级预防风险评估方法——CHADS2评分[CHADS2为充血性心衰(congestive heart failure),高血压(hypertension),年龄(age)>75岁,糖尿病(diabetes mellitus),既往卒中(prior stroke)或TIA的缩写],前4个危险因素各1分,最后一个危险因素2分,并据此评分对抗栓药物的选择做出了推荐(表2)。

     需要注意的是,高龄(≥75岁)患者抗凝出血并发症较年轻者增加1倍,因此需要充分权衡获益/风险比。同时控制欠佳的高血压患者也应注意抗凝导致的出血并发症。非瓣膜性房颤患者卒中一级预防抗凝理想INR值为2.0~2.5,由于范围太窄,临床多采用2~3。对高龄患者,部分专家建议INR应为1.6~2.5。同时需注意华法林抗凝患者一旦发生脑梗死,往往由于INR大于1.4而丧失溶栓机会。

    指南推荐阿司匹林用于无症状颈动脉狭窄患者

    脑梗死一级预防

     指南推荐:无症状颈动脉狭窄患者使用阿司匹林,除非有禁忌证(I级推荐,B级证据)。因为所有相关临床试验均采用阿司匹林作为抗血小板标准治疗,只有一个临床试验的单一亚组未服用阿司匹林(该亚组心肌梗死发生率增高)。

     统计资料显示大于65岁人群颈动脉狭窄(>50%)发生率高达5%~10%,>80%狭窄者约占1%。而颈动脉狭窄者卒中风险明显增高,50%~99%狭窄者每年卒中发病率高达1%~3.4%。阿司匹林抗血小板聚集,预防心脑血管事件的疗效已经被全球超过20万人参与的200多个临床试验所证实,是目前循证医学证据最丰富、适应证最广的抗血小板药物,已被各国指南列为心脑血管疾病基本治疗药物。因此相关的临床试验均采用阿司匹林作为标准抗血小板药物使用,唯一例外是Mayo医学中心无症状颈动脉内膜切除术试验(MACE),该试验共纳入158例无症状颈动脉狭窄受试者,但是由于手术组(未使用阿司匹林)心肌梗死发生率高达26%,远远高于对照组(阿司匹林组)的9%(P=0.002),试验未完成就被伦理委员会提前终止。

     综上所述,本次指南根据女性健康研究结果新增了阿司匹林一级预防女性卒中的推荐,同时在房颤患者推荐根据CHADS2评价卒中风险并指导用药,阿司匹林在卒中一级预防中的地位得到了进一步的加强。阿司匹林防治心脑血管事件的另一优势体现在其经济效益学,Marshall等对照研究多种心血管药物成本效益学,结果显示,使用阿司匹林治疗避免1例心脑血管事件的综合费用仅为3500英镑,而使用降压药物、氯吡格雷或辛伐他汀达到同样效果其花费分别为18300、60000和61400英镑,分别是阿司匹林的5.28、17.14和17.54倍。作为一个发展中国家,如何让阿司匹林这一价廉物美的药物更好地服务于大众,是中国每位医生肩负的责任。