TNF拮抗剂与抗风湿治疗

    在2005国际靶向治疗进展研讨会上,肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂在类风湿关节炎(RA)以及其他慢性风湿性疾病中的应用是一个焦点。英国伦敦帝国学院RN Maini对TNF拮抗剂治疗风湿性疾病的应用做了总结,在总结中,他对该类制剂的适应证、使用方法及不良反应等进行了详细说明。

    TNF拮抗剂的适应证

     TNF拮抗剂英夫利昔单抗(infiximab)、依那西普(etnercept)和阿达木单抗(adalimumab)治疗风湿性疾病均有很好的疗效。到2005年,已有近100万患者在接受该类生物制剂的治疗,其中绝大部分患者为RA。

     另外,在该次研讨会上,专家们还报告了一些新适应证,如强直性脊柱炎、银屑病和银屑病性关节炎等。

    TNF拮抗剂相关的不良反应

     自2001年以来,多个研究中心或国家机构在随机对照试验的基础上进行了TNF拮抗剂的长期开放性试验,这些结果显示,每年因治疗无效或发生不良反应而退出的患者少于10%。该结果引人注目,因为这些研究纳入的患者多为改善疾病抗风湿药(DMARD)治疗无效的患者。

     在TNF拮抗剂相关的不良反应中,感染是常见而重要的不良反应,有时甚至是致死性的。因此,专家们特别强调,对于接受TNF拮抗剂治疗的患者,在治疗前必须严格筛查是否有各种活动性或潜在的感染灶,以降低感染风险。

     另一个有关不良反应的讨论热点是在接受TNF拮抗剂治疗的RA患者中,淋巴瘤发生率增加,但实际上,重症RA患者本身的淋巴瘤发病危险较其他患者高28倍。有研究者报告,接受TNF拮抗剂治疗的淋巴瘤RA患者的EB病毒感染率并未显著高于其他RA患者。这提示在该类淋巴瘤患者的发病机制中,免疫抑制并不是关键因素,而B细胞在慢性炎症的长期刺激下发生突变可能与此有关。该研究结果大大缓解了医师和患者对TNF拮抗剂不良反应的担忧。

    TNF拮抗剂与MTX的联合应用

     1998年,一项多中心随机对照试验显示,英夫利昔单抗与甲氨蝶呤(MTX)联合应用的疗效显著优于两者单用。ATTRACT和ASPIRE试验分别证实了二者合用可显著控制中重度RA患者病情以及改善早期RA患者的骨破坏。

     TEMPO临床试验也证实依那西普与MTX联合应用,不仅疗效显著高于单用,而且还可延缓疾病进展,甚至可修复损坏的关节结构。

     PREMIER试验证实阿达木单抗与MTX合用的显著疗效。

     联合应用的机制目前还不很清楚,可能与细胞因子或T细胞介导的功能有关。值得注意的是,在联合应用中,MTX可能发挥更为重要的作用,因为有临床试验证实,MTX与抗CD20单抗利妥昔单抗及IL-6受体单抗tocilizumab联合应用,疗效同样显著。

     另外,ATTRACT试验还得到了一个耐人寻味的结果,英夫利昔单抗与MTX合用可以延缓骨质破坏,但临床炎症指标并未改善,这与我们对炎症指标和骨质破坏的相关性的传统观念有所不同。

     早期联合应用TNF拮抗剂和MTX可有效地缓解疾病进展危险高RA患者的临床症状及骨质破坏。但是,也必须权衡联合治疗的益处与可能发生的较大毒性反应。所以,专家建议,在联合用药迅速控制疾病进展后,单用MTX进行维持治疗,可能是预防RA患者关节损伤和功能残障最经济有效的治疗策略。

    生物制剂应用前景

     约1/3的RA患者对TNF拮抗剂治疗疗效不佳,或停用后病情极易复发,此外,该类制剂昂贵的价格也限制了其广泛应用。未来的生物制剂不仅要价格合理,更应在抗炎、修复关节损害的同时,尽可能不伴有免疫抑制作用及其他不良反应。生物制剂在有效性、安全性以及经济性方面仍有很长的路要走。

     [北京大学人民医院孙晓云摘译自Ann Rheum Dis 2005,64(Suppl)∶ⅳ06]

     点 评 生物制剂由于其明确的靶向性,可以增加疗效,同时减少不良反应。本世纪以来,TNF的靶向生物制剂在多种风湿病中,尤其是RA的治疗中取得了显著效果。更为难得是,研究证实TNF拮抗剂可以明显阻止关节破坏,甚至修复损伤的关节结构,而传统的DMARDs缺乏相应的循证医学证据。TNF拮抗剂在我国的应用才刚刚起步,所以在应用中对耐药性、不良反应和药物经济学等应进行权衡,审慎而行。