理性看待急性心梗的干细胞治疗

    有关干细胞治疗急性心梗(AMI)的研究资料不断增加,使人们对心脏受损后不能修复的传统观念产生了疑问,也使人们对干细胞治疗在心血管病领域临床应用的热情持续高涨。但是,在如何实施干细胞治疗以及该治疗是否有确切的长期疗效等方面仍存在很多问题。[Circulation 2006,113(10)∶1272]

     在2006年4月,德国汉诺威医学院Meyer等发表了骨髓细胞移植促进ST段抬高心梗再生试验(BOOST)的长期(18个月)随访结果[Circulation 2006,113(10)∶1287]。

     在该试验中,AMI后成功接受经皮冠脉介入治疗(4.8±1.3)天的患者被随机分为冠脉内输注骨髓细胞(BMC)或安慰剂两组(每组30例)。BMC细胞悬液含有(24.6±9.4)×108个有核细胞,(9.5±6.3)×106个CD34+细胞和(3.6±3.4)×108个造血集落形成细胞。采用磁共振成像技术来评价左室功能。

     结果显示,在移植(6±1)个月后,BMC组和安慰剂组左室射血分数(LVEF)分别升高6.7%和0.7%。左室功能较对照组改善显著。

     但18个月再评价时,两组左室功能的改善不再存在显著差异,安慰剂组LVEF升高3.1%,BMC组升高5.9%。

     研究者认为,尽管BMC组LVEF的恢复速度更快,但与安慰剂相比,单剂BMC冠脉内输注对AMI患者左室收缩功能的长期改善并不明显。

     像许多设计严格的研究一样,Meyer等的研究提示我们需要对心血管病干细胞治疗领域的许多重要问题进行深入思考,如适应证是什么?何时是最佳治疗时机?应该输注何种细胞?何种输注方式最佳?移植的细胞如果产生修复作用,其机制是什么等?

     先前一些临床前期研究结果为上述问题提供了一些答案。例如,Orlic等进行了一项有关AMI进行前干细胞动员的动物模型研究,该研究被誉为具有里程碑意义。结果显示,动物AMI前采用干细胞动员制剂进行预处理可显著改善预后,这表明治疗时机极其重要。

     在Meyer等论文中所引用的4篇文献中,研究者均是在动物急性心肌缺血后,在梗死灶处立即直接注射细胞。Aicher等采用铟对内皮祖细胞(EPC)进行标记,他们发现梗死心肌内直接注射细胞的摄取率非常低。但如果在急性缺血时注射细胞,心肌摄取率升高。

     选择什么类型的细胞进行移植可能是一个关键性的问题。采用非选择性的骨髓单核细胞有以下两个优点,其一是包含了各种干细胞和前体细胞,可满足各种不同细胞移植的要求,二是制备过程简单。

     但是,这些非选择性的细胞在移植后的治疗作用存在个体差异,某些类型的细胞对心肌可能会产生修复抑制作用,或其他一些潜在的不利影响。Urbich等发现,培养过程中细胞表型改变对移植细胞的促血管新生作用存在显著的个体差异。Kawamoto等发现,只有表达内皮特异性标志的选择性的EPC才表现出促心肌再血管化作用。

     移植细胞修复心肌损伤的作用机制目前仍不十分清楚。虽然当前对移植细胞的促新生血管形成及心肌细胞修复作用机制有了一定的了解,但这些结果并未被广泛认可。治疗效应是移植细胞的旁分泌作用,还是移植细胞的融合作用,目前仍在争论之中。

     细胞治疗的药代动力学问题是另一个令人困惑的问题。细胞注入剂量到底是指什么?是指注入的细胞总数,还是指最初停留在组织中的细胞数量,抑或是指最终融合在心肌中的细胞数?另外,在针对患者的临床研究中,如何检测停留于组织中的细胞数?

     上述细胞移植问题仅限于急性心梗。对于其他情况的干细胞治疗,包括无法进行传统的血运重建的慢性缺血性心绞痛、慢性缺血性心衰和非缺血性心衰的一些临床试验也已完成或者正在进行中,尽管也存在上述问题,但已有多项试验表明细胞治疗可为心血管病领域带来益处。

     我们有理由对细胞治疗心血管疾病的未来持乐观态度。但是,目前我们迫切需要进行更多的临床前研究来回答上述问题,并为今后的临床试验设计提供依据。