增殖性狼疮肾炎的维持治疗:吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤和环磷酰胺

美国迈阿密大学 Miller     医学院肾脏科 Contreras等

    狼疮性肾炎使系统性红斑狼疮(SLE)的死亡率显著增加。死亡和慢性肾衰竭是SLE合并增殖性狼疮肾炎患者两个主要不良转归。美国国立卫生研究院(NIH)通过对照研究证实,长期静脉注射环磷酰胺(IVCY)是治疗增殖性狼疮肾炎最有效方法,但该治疗方案毒性作用较大,尤其是可引起卵巢功能衰竭。生存分析显示,经IVCY治疗后,6年内未发生慢性肾衰竭的病人为75%~100%,年轻女性患者闭经发生率为29%~57%。

     过去10年的研究表明,环磷酰胺诱导加吗替麦考酚酯(MMF)或硫唑嘌呤(AZA)维持序贯治疗是减少长期应用环磷酰胺毒性的理想方法。在诱导治疗期仅使用较少量环磷酰胺即能使疾病缓解,而在维持阶段又能减少肾病复发。本文将详细比较上述序贯治疗与每季度一次IVCY维持治疗的疗效,并也对MMF和AZA维持治疗作一比较。

    免疫抑制剂的维持治疗

     在我们新近发表的一项单中心随机对照试验中,59例狼疮性肾炎患者在接受短疗程IVCY诱导治疗后随机分成三组,分别每季度用一次IVCY(n=20例,治疗25个月),MMF(n=20例,治疗29个月)或AZA(n=19例,治疗30个月)作为维持治疗。在维持治疗的开始阶段,除IVCY组抗核抗体滴度低于AZA组以外(P=0.04),三组临床特征基本相似。在随访时间内,IVCY组和AZA组的药物平均用量前后一致,MMF的平均用量在最初12个月内为1500 mg/d,此后,对发生胃肠道副作用、白细胞减少,以及已缓解的患者减少了剂量。糖皮质激素用量取决于疾病是否复发,在上述三组患者中, IVCY组的糖皮质激素使用量[(0.21±0.15) mg/d]显著高于其余两组[MMF组(0.12±0.13) mg/d,P=0.002;AZA组(0.15±0.14) mg/d,P=0.01]。

    肾脏病复发

     在维持治疗期间,有17例患者肾脏病复发(IVCY组8例, AZA组6例,MMF组3例),全部复发病例尿蛋白量均成倍增加。MMF组的无复发生存率显著性高于IVCY组(P<0.02)。全部复发患者中共有6例血清肌酐升高幅度达原基础值的50%以上(IVCY治疗组3例,AZA组2例,MMF组1例)。

    主要研究终点

     研究终点为发生慢性肾衰竭或死亡,在维持治疗期间,5例患者发展为慢性肾衰竭(IVCY组3例,AZA组1例,MMF组1例)。5例患者死亡(IVCY组4例均死于脓毒症,MMF组1例死于卡氏肺囊虫肺炎)。尽管系统性红斑狼疮患者通常死于狼疮活动,但是感染和肾脏病也可能是少数病人的重要死因。

     本研究显示,MMF和AZA组的疗效(未发生慢性肾衰竭和死亡的病人百分率)较长疗程IVCY组好(分别为89%、80%和 45%)。本研究的长疗程IVCY组疗效与NIH的研究结果类似,但累积无复发率较NIH研究低。

     本研究还显示,MMF和AZA维持治疗较长疗程IVCY治疗更为安全,严重感染发生率显著低于长疗程IVCY组(分别为2%、2% 及25%),住院天数短于长疗程IVCY组。此外,持续性闭经发生率也显著低于长疗程IVCY组(分别为6%、8%及32%),此与NIH的研究结果相似。

     最后,本研究中未发现MMF与AZA治疗组间疗效存在显著性差异。虽然两组病人发生慢性肾衰竭或死亡的百分率及累积无复发率不尽相同,但均无统计学意义。

    结 论

     对于增殖性狼疮肾炎,短期IVCY诱导加MMF或AZA维持序贯治疗,比长期IVCY治疗更安全、有效。虽然本研究是基于对西班牙裔和非洲裔美国人增殖性狼疮肾炎治疗的研究,但本研究的结果与欧洲一项针对白种人的研究,以及亚洲的一项研究结果相似,所以我们考虑序贯治疗也应适用于上述人群。

     摘自Lupus(2005,14:s33s)