急性冠脉综合征的抗栓治疗

    冠状动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病。在其漫长的病程中,常会由于斑块破裂或糜烂导致局部血栓形成,从而导致冠状动脉的完全/或部分阻塞,临床上表现为急性冠脉综合征。根据病理基础及临床、心电图等表现,我们可以将急性冠脉综合征分为ST段抬高的急性冠脉综合征和非ST段抬高的急性冠脉综合征两大类。随着近年来对动脉粥样硬化性疾病认识的进展,急性冠脉综合征抗栓治疗取得了长足的进步。

    ST段抬高急性冠脉综合征的最理想治疗手段是再灌注治疗

     ST段抬高的急性冠脉综合征的病理基础是斑块破裂或溃疡导致局部血小板激活与血栓形成,从而导致1支或多支冠脉完全闭塞。目前大量临床资料显示,迅速而有效地进行再灌注治疗是最理想的治疗手段。如果在首次接诊后90分钟内由有经验的治疗小组进行,经皮冠脉介入治疗(PCI)应为首选方法;如果无法紧急进行PCI治疗,而又无禁忌证时,则溶栓治疗也是一种有效的再灌注治疗。CLARITY-TIMI28研究显示,在溶栓治疗的基础上,给予患者300 mg负荷剂量的氯吡格雷继之以75 mg每天的维持量,能进一步降低梗死相关血管的闭塞率(OR=0.64,95%CI为0.53~0.76,P<0.001)(图1);通过积极抗血小板治疗,患者的30天死亡、再发心梗及缺血导致血运重建的相对风险可降低20%(图2),且不增加患者出血的相对风险。

     PCI-CLARITY主要评价急性心肌梗死接受介入治疗患者使用氯吡格雷后的获益情况,通过氯吡格雷预处理能降低患者30天心源性死亡、心肌梗死或脑卒中的风险(OR=0.54,95%CI为0.38~0.85,P=0.008)。

     COMMIT-CCS2研究进一步验证了氯吡格雷的疗效,无论患者是否接受溶栓治疗,给予75 mg/日氯吡格雷能使30天随访期内患者死亡的相对风险降低7%(P=0.003),死亡、脑卒中及再发心梗的相对风险降低9%(P=0.002)(图3)。

     氯吡格雷抗血小板治疗,并不增加患者出血性脑卒中的风险,缺血性脑卒中的风险有降低趋势。基于以上临床研究的结果,有专家在针对急性心肌梗死再灌注治疗的策略中指出:所有STEMI患者,无论随后接受溶栓治疗还是经皮介入治疗,都应首先接受氯吡格雷 300 mg + 阿司匹林作为初始治疗。

     在进行溶栓治疗时,肝素能降低梗死相关血管的再闭塞率,是溶栓治疗时的标准辅助治疗之一。但使用普通肝素时,需监测APTT以调整肝素用量,给医师和患者均带来一定不便。低分子量肝素的药代动力学特性较为稳定,使用时不需要监测。ASSENT Ⅲ研究使用TNK作为溶栓剂,比较了普通肝素、依诺肝素以及阿昔单抗作为辅助治疗的安全性及有效性。研究结果提示:与普通肝素相比,依诺肝素能减少急性心肌梗死患者使用TNK溶栓后住院期间再梗的风险,且出血的风险与普通肝素相当。依诺肝素的优越性在2006年完成的国际多中心随机临床研究ExTRACT TIMI-25研究中进一步得到了验证。

    

    非ST段抬高急性冠脉综合征的主要治疗是抗凝、抗血小板、抗缺血以及血运重建

     非ST段抬高的急性冠脉综合征的病理基础是局部血小板血栓的形成,使得血管管腔部分闭塞以及远端小血管的栓塞,可伴有局灶性心肌坏死。非ST段抬高的急性冠脉综合征,目前的治疗主要集中在四个方面:抗凝、抗血小板、抗缺血以及血运重建治疗。多项临床研究的荟萃分析显示:对于非ST段抬高的急性冠脉综合征患者,依诺肝素治疗的疗效优于普通肝素,而出血的风险两者相当。依诺肝素治疗的优越性在1年随访期内持续存在。非ST段抬高的急性冠脉综合征患者接受PCI治疗时,静脉使用依诺肝素(0.5 mg/kg或0.75 mg/kg)的疗效与普通肝素相当,而安全性更好(图4)。

     对于直接凝血酶抑制剂临床研究的荟萃分析显示:与普通肝素相比,重组水蛭素(比伐芦定)的效果与普通肝素相当,对于老年人及肾功能不全等高危患者,重组水蛭素的疗效更佳,而出血的风险则明显低于普通肝素。

     最新的资料是2006年ACC年会上公布的EXTRACT TIMI25结果。在20506例急性心梗病人中,依诺肝素组与普通肝素组相比30天死亡/非致命性心梗的相对危险性降低了17%(图5)。

     依诺肝素的治疗益处在治疗后第48小时就已达到统计学显著性(P<0.001)。在预先定义的各个亚组中,依诺肝素显示出一致的疗效。接受PCI的4676例患者的临床结果是,与普通肝素相比,依诺肝素降低30天死亡/非致命性心梗的风险达23%,同时不增加严重出血的风险。

    氯吡格雷在急性冠脉综合征治疗中的优越性

     基于非ST段抬高的急性冠脉综合征的病理生理机制,抗血小板治疗构成治疗中极为重要的一环。目前主要抗血小板治疗的药物包括环氧化酶抑制剂(阿司匹林)、ADP受体拮抗剂,即噻吩吡啶类衍生物(噻氯匹定、氯吡格雷)以及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。对阿司匹林研究的荟萃分析显示:与安慰剂相比,阿司匹林能降低患者死亡或心肌梗死的风险。使用阿司匹林的最佳剂量范围是75~150 mg,低于75 mg的阿司匹林无明确疗效,75 mg以上的阿司匹林不能增加疗效,反而明显增加出血的风险。对于血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂的研究目前结果不一。从总体结果来看,糖蛋白受体拮抗剂能降低患者30天随访期内死亡及心梗的风险(OR=0.91,0.84~0.98)。不同分子量的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂效果并不一致:分子量低的替罗非班及埃替非巴肽效果较为明显,而分子量高的拉米非班和阿昔单抗则显示出中性结果。不同患者接受糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂治疗的获益也不尽相同,肌钙蛋白阳性的患者,接受介入干预或搭桥手术的患者以及糖尿病的患者获益更大。目前,在非ST段抬高的急性冠脉综合征治疗中,氯吡格雷的地位十分重要。CURE研究显示,与阿司匹林单一治疗相比,氯吡格雷(300 mg负荷剂量+75 mg/日维持)与阿司匹林联用,能降低患者1个月随访期内心血管死亡、心肌梗死及脑卒中的风险(4.3%对5.4%),1年随访期内,患者终点事件的相对风险下降20%(9.5%对11.8%,P=0.009)(图6)。

     无论接受内科保守治疗、经皮介入治疗还是冠状动脉搭桥术的患者,均能从氯吡格雷治疗中获益。对于接受搭桥手术的患者,如果术前能停用氯吡格雷5日以上,术中出血的风险并不会明显增加。CURE研究长期随访结果提示,长期使用氯吡格雷治疗能使患者进一步获益,在1个月后继续使用氯吡格雷能进一步降低患者心血管事件的风险(OR=0.82,95%CI为0.70~0.95,P=0.009)。CREDO研究显示,对于需要接受介入治疗的患者,使用氯吡格雷能使患者1年内心血管事件的相对风险降低27%(8.5%对11.5%,P=0.002)。进一步的分析显示,在使用氯吡格雷13小时以后进行干预,患者获益能更为明显。CREDO研究同样也显示出了氯吡格雷长期治疗的效果。

     在使用氯吡格雷治疗过程中,目前还存在一些有争议的问题。首先是负荷剂量的问题,目前临床研究中使用的负荷剂量多为300 mg,是否有必要使用更大的负荷剂量目前还不清楚。从临床药代动力学及体外试验的结果来看,600 mg的负荷剂量起效更快,在最初48小时内对血小板的抑制更充分。ALBION研究利用实验室指标比较了300 mg、600 mg及900 mg负荷剂量在人体内对血小板抑制的情况,结果同样显示出,600 mg负荷剂量对血小板抑制起效更快,抑制更充分;而900 mg负荷剂量与600 mg相比,则差异不大。另一个问题是长期用药的问题,目前在ACS中应用的临床研究最长随访期为1年。虽然有证据显示,动脉硬化血栓形成是一个长期的疾病,但更长期使用氯吡格雷抗血小板治疗的价值还不清楚。

     总之,冠状动脉粥样硬化是一个长期的疾病,需要更为积极的治疗。抗凝及抗血小板药物治疗的进展,为进一步降低患者心血管事件的风险提供了更为有效的手段。