强化降脂治疗的目标:仅仅是降低LDL吗?

    编者按 NCEP ATPⅢ的制定掀起了强化降脂治疗的大潮,高危人群的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降脂目标已逐渐深入人心。降脂治疗对高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)独立益处的影响也颇受关注。2006ACC大会上报告,对于冠心病及高危人群,在有效降低LDL-C基础上升高HDL-C,可提高患者的短期和长期生存率。经过10年验证的他汀类药物辛伐他汀,从4S研究到HPS研究,一致证明其对总死亡率、心血管死亡率、减少血管再通术事件有益,并进一步肯定了其安全性。临床实行强化降脂治疗应权衡他汀的疗效、安全性和证据。

     美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第三次会议(ATPⅢ)依据病人的心血管危险程度,将病人分为冠心病高危(其中包括极高危)、中等高危、中等危险和低危人群。高危病人指已知冠心病或脑血管疾病、糖尿病或2个以上心血管疾病危险因素(10年冠心病危险大于20%);极高危病人指已知冠心病且存在多重危险因素包括糖尿病、代谢综合征、急性冠脉综合征或严重的控制不利的危险因素;中度危险病人指有2个以上冠心病危险因素(10年内冠心病危险为10% ~ 20%)。绝大多数学者认为,高危和中等高危病人应考虑积极强化降脂。NCEP 专家组推荐,极高危病人LDL-C应至少降低30%~40%,降至<70 mg/dl。

    降脂首要目标——LDL-C

     流行学调查表明,LDL-C是冠心病的强有力危险因素。基因研究表明,在遗传病所致高LDL-C血症病人中,即使缺乏其他危险因素,冠心病危险仍随LDL-C升高而增高。多项大型临床试验证实LDL-C是冠心病的独立预测因素,降低LDL-C可使冠心病危险显著下降,两者之间呈对数线性关系。NCEP ATPⅢ指南将降低LDL-C视为降脂的首要目标。

     LDL-C降低还给高血脂患者带来额外益处即动脉粥样斑块的逆转。强化降脂逆转动脉粥样硬化研究(REVERSAL)应用血管内超声观察了阿托伐他汀强化降脂治疗后冠状动脉粥样硬化斑块的总体积变化。结果显示,强化降脂对LDL-C的降低作用显著优于常规降脂(46%比25%),强化降脂组的冠脉粥样斑块总体积较基线减少0.4%,而常规降脂组却增加2.7%(P=0.001),表明强化降脂对动脉粥样硬化病灶进展有显著延缓作用。

     而辛伐他汀40 mg/d使冠状动脉粥样硬化斑块消退更为显著。Lima等的研究发现辛伐他汀20~80 mg/d可缩小动脉粥样硬化斑块体积达12%(P<0.02)。Jensen等的研究也显示,辛伐他汀40 mg/d治疗12个月使总胆固醇下降31.0%,LDL-C下降46.3%,甘油三酯下降22.5%(P<0.001),80%患者的LDL-C<2.6 mmol/L。血管内超声检测发现动脉粥样硬化斑块+中膜体积平均减少3.6 mm3(P<0.001),缩小6.3%(P=0.002)。

    心血管疾病(CVD)的隐形杀手——低HDL-C

     根据LDL-C与心血管事件的线性关系,LDL-C降至50 mg/dl时事件发生率应接近0,但事实并非如此。动脉粥样硬化危险因素不仅仅限于高LDL-C,低HDL-C也是导致动脉粥样硬化的元凶,糖尿病、代谢综合征和肥胖患者尤其如此。

     NCEP ATP III指南认定HDL-C<1.0 mmol/L(40 mg/dl)为异常低下,是分析个体冠心病危险的一项重要因素。血浆HDL-C水平与冠心病的发病呈负相关,HDL-C每升高1 mg/dl,冠心病危险降低2%~3%。HDL-C对冠心病的影响独立于其他血脂或非血脂性危险因素。

     备受争议的强化降脂治疗对降低终点事件影响研究(IDEAL)观察了阿托伐他汀80 mg强化降脂与辛伐他汀20~40 mg常规降脂相比是否有额外临床益处。结果显示,阿托伐他汀80 mg强化降脂在降低主要心脏终点事件和总死亡率方面并不优于辛伐他汀20 mg常规降脂治疗。研究者认为,主要终点未能达统计学差异的原因与辛伐他汀升高HDL-C的益处有关。

     药物对HDL影响安全性和效果研究(CHESS)也发现,辛伐他汀与阿托伐他汀相比,前者在升高HDL-C和apoA-1水平变化率方面的获益程度较大,总药物相关不良事件、肌痛导致停药的发生率(0.7%对3.2%)、因实验检查不良事件导致停药的发生率(1.1%对5.6%)和ALT或AST升高超过正常高限3倍的病人比例较低。

     HDL治疗动脉粥样硬化研究(HATS)观察了辛伐他汀联合烟酸(平均辛伐他汀13 mg/d,烟酸2.4 g/d)对低HDL-C冠心病患者的二级预防作用。与安慰剂组比较,治疗组HDL-C升高26%,联合终点事件减少90%,冠脉造影显示粥样硬化病变消退,并使代谢综合征患者的心血管事件减少40%,冠脉病变进展减轻90%。

    强化降脂仅意味着降LDL吗?

     最近几项研究如心脏保护研究(HPS)、治疗新目标研究(TNT)和IDEAL等的强化剂量比较更显现了一些趋势。HPS是迄今全球规模最大的降脂药物研究,共20556例40~80岁心血管高危患者参与,接受辛伐他汀40 mg/d或安慰剂治疗,随访5年。研究表明,辛伐他汀不仅可显著降低心血管事件,还有卓越安全性,其肌病发生率(0.1%)(包括横纹肌溶解发生率)与安慰剂(0.04%)相比无显著差异,因肌肉症状退出研究的发生率亦无差异(均为0.5%)。患者对辛伐他汀40 mg/d具有良好耐受性。

     阿托伐他汀高剂量治疗时的安全性及耐受性问题使其疗效打了折扣。TNT对阿托伐他汀10 mg常规降脂治疗与80 mg强化降脂治疗进行了比较。在中位随访时间为 4.9年时,两组平均LDL-C分别降至101 mg/dl和77 mg/dl,强化降脂治疗使主要复合终点发生率下降22%(P=0.002),总死亡率/CVD死亡率/非CVD死亡率并无显著差异,而不良反应发生率显著增加(8.1%对5.8%,P<0.001),因治疗不良反应停药率升高(7.2%对5.3%,P<0.001),肝脏转氨酶高于正常值上限3倍的发生率显著升高(1.2%对0.2%,P<0.001),非心源性死亡也有上升趋势。

     IDEAL研究中,阿托伐他汀80 mg强化降脂组与辛伐他汀20 mg组的主要终点发生率无显著差异,但前者的治疗依从性显著较低,因不良反应而导致的停药率显著较高(9.6%对4.2%,P<0.001),肝脏转氨酶高于正常值上限3倍的发生率亦显著升高(P<0.001)。由于阿托伐他汀的耐受性问题,13%患者从80 mg换成40 mg,14.5%患者换成其他的他汀,更有8.2%患者换成辛伐他汀,这也成为解释IDEAL结果并不理想的主要原因。

    糖尿病患者的降脂之路

     目前降脂治疗的主要药物是他汀类和贝特类。有人提出,他汀类药物的作用主要在于有效降低LDL-C水平,但由于一些患者脂质紊乱的特殊性,我们是否有必要采取他汀类以外的治疗措施?降脂治疗,非“他汀类”莫属吗?

     2005年AHA年会公布了微粒化非诺贝特干预与减少糖尿病事件研究(FIELD),患者随机接受非诺贝特(200 mg/d)或安慰剂治疗,主要终点为冠脉事件(包括冠心病死亡和非致死性心梗)。5年随访结果显示,主要终点无统计学差异,其原因之一是安慰剂组有更多患者使用了他汀类药物,对转归有掩盖效应。因此,关于糖尿病患者的降脂治疗,仍然是非“他汀类”莫属。

     HPS首次研究了辛伐他汀40 mg对1型和2型糖尿病患者降脂治疗的益处,试验共纳入5963例糖尿病患者。研究证实,每天服用辛伐他汀40 mg,可使糖尿病患者5年发生主要冠脉事件的危险下降26%(P<0.0001),发生卒中的危险降低24%(P<0.001),血运重建的发生危险降低17%(P=0.02)(图1)。在既往无心血管疾病史的3012例糖尿病患者中,主要血管事件包括心脏病发作、卒中和血运重建等的发生危险降低了33%(P=0.0003)。

     在治疗前LDL-C<3.0 mmol/L的所有2426例糖尿病患者中,主要血管事件包括心脏病发作、卒中和血运重建等的发生危险降低了27%(P=0.0007);在治疗前LDL-C<3.0 mmol/L且不伴冠心病的1343例糖尿病患者中,主要血管事件的发生危险降低了30%(P=0.005)(图2)。

     在治疗前血糖控制不佳(HbA1C≥7.0%)的糖尿病患者中,主要血管事件发生的危险下降了21%(P=0.002);在治疗前达到最佳血糖控制(HbA1C<7.0%)的糖尿病患者中主要血管事件发生的危险下降了21%(P=0.002)(图3)。

     在全部糖尿病患者中,辛伐他汀治疗使主要血管事件危险降低25%,且获益不受性别、年龄、是否患有冠心病、血肌酐浓度、降压治疗和在试验开始时体重指数的影响,表明辛伐他汀的保护作用对不同情况的糖尿病患者大致相同。这一结果提示我们,糖尿病患者是否进行降脂治疗,应通过对患者心脏病发作、卒中或血运重建的危险评估而定。对高危的糖尿病患者来说,降脂治疗应成为一种常规治疗,不论他们血糖控制和血脂水平如何。积极预防糖尿病患者的心血管疾病风险与降低血糖问题同样重要。

    辛伐他汀40 mg/d:对糖尿病患者CVD一级预防和二级预防有重要意义

     HPS研究中有29%为年龄40~80岁、TC>3.5 mmol/L(135 mg/dl)的糖尿病患者(绝大多数为2型糖尿病)。糖尿病亚组分析结果显示,无论患者是否合并CVD,辛伐他汀40 mg/d治疗使所有糖尿病患者的主要血管事件危险降低22%,与总人群的研究结果相似。对于既往无CVD的糖尿病患者(n=3012),辛伐他汀可使主要血管事件的发生率下降33%(P=0.0003)。这一结果提示我们,辛伐他汀对糖尿病患者的CVD一级预防和二级预防均有重要意义,即对糖尿病患者具有保护生命的意义。

     循证医学证据不仅仅对高危人群降脂给出明确目标,还为降脂用药选择提供数据支持,更重要的是为挽救患者的生命增加了砝码。