2005年临床医学进展回顾 呼吸疾病学(一)

首都医科大学附属北京朝阳医院 北京呼吸疾病研究所     王辰 代华平

     王辰

     首都医科大学附属北京朝阳医院、北京呼吸疾病研究所教授。

     担任中华医学会呼吸病学分会副主任委员、中国医师协会呼吸医师分会主任委员、亚太呼吸学会(APSR)理事和WHO烟草或健康合作中心副主任,此外,还担任BMJ中文版副总编和Chest中文版副总编。

     完成10余项国家科技攻关、863、自然科学基金及省部级研究项目,发表论文200余篇(其中SCI收录27篇),编写专著11部。获北京市科技进步奖一、二、三等奖11项和中华医学科技奖二等奖1项。主要研究领域为呼吸衰竭、肺栓塞与慢性阻塞性肺疾病。

    

     本文将从慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管哮喘、呼吸道感染、肺血栓栓塞症和肺动脉高压及间质性肺疾病等方面对2005年呼吸病学的临床相关进展进行回顾。

    慢性阻塞性肺疾病

     一、2005年版GOLD新在哪?

     在2004年版全球慢性阻塞性肺疾病创议组织(GOLD)基础上,2005年GOLD主要在以下几个方面进行了更新或强调。

     在稳定期COPD处理上,进一步强调支气管扩张剂是缓解症状的关键,使用支气管扩张剂虽不一定能阻止患者FEV1下降,但可增加运动耐量;相对于短效支气管扩张剂,规律使用长效吸入支气管扩张剂[长效β2受体激动剂(LABA)或长效抗胆碱能制剂]更有效,更方便,但较昂贵。

     规律使用吸入性皮质类固醇(ICS)可减少COPD急性加重(AECOPD)的发生,改善患者健康状态;ICS联合LABA吸入较各自单独应用更加有效;相对于联合吸入短效抗胆碱能制剂和短效β2受体激动剂,联合使用ICS和LABA对延缓肺功能下降和减轻症状更有效。

     推荐每年1次(秋季)或2次(秋冬季)注射流感疫苗以减轻COPD严重程度和减少死亡;虽然免疫调节治疗可改善AECOPD严重程度和发病率,但尚须进一步研究评价其长期疗效,因此不做推荐。

     AECOPD患者出院后早期开始肺康复锻炼,3个月后的运动耐量和健康状态均有改善。因此,进一步强调了运动训练和肺康复治疗的作用。

     在AECOPD处理上,2005版GOLD对抗生素的应用做了特别推荐,在下列情况下推荐使用抗生素治疗:① AECOPD具有下面3个主要症状:呼吸困难加重,痰量增加和脓痰增加;② AECOPD具有2个主要症状,但其中之一是脓痰量增加;③ 严重的AECOPD需要机械通气(无创和有创)。

     AECOPD轻重程度与感染病原有一定关系:① 轻度AECOPD下呼吸道感染病原主要是流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌及肺炎衣原体等;②中度到极重度AECOPD下呼吸道感染病原主要是肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌等。根据病情和可能感染的病原对抗生素的选择也进行了推荐。

     二、2005年关于COPD的重要研究

     1. ICS治疗在COPD维持治疗中的作用

     Thorax(2005,60∶992)上发表了关于ICS治疗降低COPD患者死亡率的研究(ISEEC)结果。研究者对7项采用ICS治疗稳定期COPD至少1年的随机安慰剂对照研究进行分析,纳入COPD患者5085例。随访26个月时,4%患者死亡,ICS组病死率较安慰剂组低25%。该研究提示ICS治疗可降低COPD病死率。

     Thorax(2005,60∶480)上还发表了1篇为期1年的随机双盲平行对照多中心研究,以评价从ICS与LABA的联合治疗中撤除ICS是否会导致COPD加重。该研究纳入COPD患者497例,其中接受沙美特罗(50 μg)/氟替卡松(FP)联合治疗(500 μg)达3个月的373例COPD患者被随机分为2组,1组撤除氟替卡松,另1组则继续该联合治疗方案,治疗12个月。

     结果显示,接受联合治疗的患者在撤除ICS后肺功能急性、持续性下降,呼吸困难、轻度发作和影响夜间睡眠的发生均增加。

     该研究证实了ICS在COPD治疗中的关键作用,即使加用了LABA,一旦撤除ICS也易引起疾病加重。

     2. 罗氟司特抗炎治疗可改善COPD患者的肺功能

     一项评价磷酸二酯酶4抑制剂罗氟司特治疗中重度COPD疗效与安全性的多中心随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验结果发表在Lancet(2005,366∶563)上。

     该研究显示,与安慰剂组相比,在任何治疗观察点都显示罗氟司特(250 μg qd和500 μg qd)治疗都能明显增加COPD患者的FEV1(P<0.05)。在治疗24周后,安慰剂组的支气管扩张后FEV1值较基线值降低(P=0.0041),罗氟司特250 μg组增加(74±18)ml,罗氟司特500 μg组增加(97±18)ml,显著高于安慰剂组(P<0.0001)。

     罗氟司特治疗还可改善患者生活质量,但与安慰剂组无显著性差异。大多数不良反应属于轻中度,研究期间消失。

     因此,罗氟司特作为一种抗炎制剂可有效改善中重度COPD患者肺功能,是一种较有开发前途的药物。

     3. 长效胆碱能受体抑制剂噻托嗅铵可减少中重度COPD的急性加重

     一项评价噻托嗅铵在减少COPD急性加重及相关医疗资源利用方面有效性的前瞻性随机双盲安慰剂对照多中心研究发表在Ann Intern Med(2005,143∶317)上。该研究纳入1892例中重度COPD患者(平均FEV1=36%预计值)。

     结果显示,在6个月内,与安慰剂组相比,噻托嗅铵吸入治疗(18 μg,1次/天)显著降低患者1次或多次急性加重发生率(32.3%对27.9%,P=0.037),减少COPD急性加重住院率(9.5%对7.0%,P=0.056)。其次,噻托嗅铵可延缓急性加重首次发作时间(P=0.028),并减少医疗资源的使用,包括急性加重的住院(0.18次/患者-年对0.25次/患者-年,P=0.047)、不定期的门诊(0.39次/患者-年对0.49次/患者-年,P=0.019)以及缩短抗生素使用时间(8.1对9.8天,P=0.015)。

     因此,噻托嗅铵可减少中到重度COPD患者的急性加重以及相关医疗资源的应用。

     4. 戒烟干预措施可降低死亡率

     Ann Intern Med(2005,142∶233)发表了1篇评价戒烟干预治疗对14.5年死亡率影响的研究报告。该研究在美国及加拿大10个医疗中心进行,5887名有气道阻塞但是无临床症状的中年吸烟志愿者入选并被随机分为3组:2个戒烟干预组和1个常规治疗组。

     该项为期10周的戒烟干预项目包括:医师的郑重警告;12次2小时戒烟训练课程,包括采用尼古丁口香糖和戒烟行为的训练。在此基础上,1组同时接受异丙托溴胺吸入治疗,另1组吸入安慰剂。

     结果显示,从入选开始的5年内,戒烟干预组21.7%患者停止吸烟,而常规治疗组则仅为5.4%。14.5年的随访中,731例患者死亡,其中33%死于肺癌,22%死于心血管疾病,7.8%死于其他呼吸系统疾病,2.3%死亡原因不明。戒烟干预组总死亡率显著低于常规治疗组(8.83例/1000人-年对10.38例/1000人-年,P=0.03),常规治疗组与戒烟干预组的死亡危险比值比为1.18。

     因此,戒烟干预对死亡率有重要的影响,即使只有一小部分参与者成功戒烟。

     三、2005年中国关于COPD的重要研究

     2005年是我国COPD研究取得重大成绩的一年。大规模流行病学研究和多中心临床试验将我国COPD研究提高到了新的高度。

     1. 我国COPD流行病调查结果公布

     2005年11月在广州召开的“第10届APSR暨第1届APSR/ACCP联合会议”上,来自广州医学院的冉丕鑫教授报道了中国COPD最新流行病学调查结果。全国7个城市(北京、上海、广州、沈阳、西安、重庆及武汉)14个中心通过问卷和肺功能检查,随机调查了40岁以上成人21270名。

     结果显示,我国COPD总患病率为8.2%,男性为12.4%,女性为5.1%。重庆患病率最高(13.8%),陕西最低(5.4%)。在COPD危险因素中,生物燃料是室内空气污染诱发COPD的重要危险因素。

     2. 无创通气在COPD治疗中的应用

     两项由全国COPD无创机械通气协作组共同完成的关于“以肺部感染控制窗(PIC-Window)为切换点的有创-无创序贯机械通气治疗重度AECOPD的疗效评价”和“早期应用无创正压通气治疗AECOPD的疗效评价”的多中心随机对照的前瞻性研究结果先后发表在中华医学杂志Chin Med J(2005,118∶1589和2005,118∶2034)上。

     前一项研究表明,以PIC-Window为切换点的有创-无创序贯通气治疗可以明显减少患者有创机械通气天数(6.4天对11天,P=0.000),减少呼吸机相关肺炎(3/47例对12/43例,P=0.014),减少住ICU天数(12天对16天,P=0.047),降低住院病死率(1/47例对7/43例,P=0.025)。

     后一项研究显示,AECOPD患者早期接受NPPV可减少气管插管(8/171例对26/71例,P=0.002),而且无论是对轻度AECOPD(pH≥7.35)还是重度AECOPD(pH<7.30),NPPV都能减少气管插管,分别是9/80例对2/71例(P=0.047)和8/30例对3/43例(P=0.048)。

     因此,早期应用NPPV在改善AECOPD患者呼吸形式和动脉血气结果和减轻呼吸肌疲劳的同时,还可降低AECOPD患者的气管插管率。

    支气管哮喘

     一、2005年版GINA新在哪?

     有关哮喘激发因素,2005年版全球哮喘防治创议(GINA)增补说明了月经也可能是不稳定型哮喘患者致死性发作的诱因。在哮喘防治职业人员的组织和教育方面,进一步补充说明了哮喘防治指南应便于由一级和二级卫生人员组成的社区哮喘防治小组使用。

     仍然强调哮喘防治六步方案,包括:① 教育或鼓励哮喘患者与医护人员建立伙伴关系;②通过规律的症状和肺功能监测(PEF)客观地评价哮喘发作的程度;③ 避免哮喘危险因素,实行三级预防,减少哮喘发病和加重;④ 制定哮喘长期管理的用药计划;⑤ 建立个体化的控制哮喘加重的治疗计划;⑥ 建立定期随访计划,保证哮喘达到完全控制目标。

     研究证实,在城市过敏性哮喘儿童中实行包括个人、家庭和综合性环境干预措施可以减少哮喘发作,充分的排烟筒装置有利于减少一氧化氮、氮氧化物和一氧化碳等气体的室内暴露,哮喘患者常规接受流感疫苗接种并不能有效预防哮喘发作,而且还有资料显示,3岁以下儿童鼻内接种会增加哮喘发作危险。

     哮喘治疗药物包括控制药物和缓解药物两大类。目前ICS是最有效的哮喘控制药物,但不能忽视ICS治疗引起的全身不良。一项新的研究提示,严重哮喘持续型患者吸入大剂量丙酸氟替卡松,也没有产生对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用。

     虽然目前还不很清楚采用指南推荐剂量的ICS是否会引起骨质疏松症,但是,哮喘患者长期口服或使用大剂量ICS有发生骨质疏松和骨折的危险。因此,2005年版GINA新增加了皮质类固醇诱发骨质疏松症的监测、诊断与处理方法。

     抗IgE抗体可以阻止抗原特异性的IgE与肥大细胞和嗜酸细胞的结合,阻止这些细胞释放组织胺等介质,减轻气道炎症,有利于哮喘控制。研究表明,抗IgE抗体作为附加治疗目前主要适用于中重度过敏性哮喘患者。

     哮喘控制的定义为:最少或没有慢性症状,包括夜间症状;最少的哮喘发作;没有因哮喘急诊就医;最少(最好没有)按需使用β2受体激动剂;体力活动和运动不受限制;昼夜PEF变异率<20%;PEF接近正常;最少(或没有)药物副作用。

     关于获得哮喘最佳控制的研究表明,不同严重程度的未得到控制的哮喘患者大多数可以达到并能够维持指南定义的复合哮喘控制目标;与单用吸入激素相比,ICS联合LABA能使更多的患者以更快的速度和更低的ICS剂量达到哮喘的完全控制和良好控制。

     二、2005年关于哮喘的重要研究

     1. 布地奈德和福莫特罗联合治疗可作为哮喘的维持和缓解用药

     发表在Am J Respir Crit Care Med (2005,171∶129)上的一项随机双盲平行对照的多国多中心研究评价了小剂量布地奈德/福莫特罗联合治疗兼具控制哮喘和缓解哮喘症状的可能性。2760例入选哮喘病例被随机分为3组:布地奈德/福莫特罗(Bud/Form 80 μg/4.5 μg,bid)联合按需使用Bud/Form 80 μg/4.5 μg(Bud/Form维持+缓解组);Bud/Form 80 μg /4.5 μg,bid联合按需使用特布他林0.4 mg(Bud/Form+SABA组);布地奈德320 μg,bid联合按需使用特布他林0.4 mg(Bud+SABA组)。

     与其他2组比较,Bud/Form维持+缓解组延缓了首次严重急性发作的发生时间,降低急性加重危险,延缓了至第1次、第1次和第3次需要接受治疗干预的急性发作时间(P<0.001),也改善了哮喘严重发作频率、症状、睡眠和肺功能。因此,布地奈德和福莫特罗联合治疗可同时作为哮喘维持用药和缓解用药。

     另一项评价布地奈德/福莫特罗联合治疗在哮喘维持和缓解治疗中有效性的随机开放平行对照多国多中心研究结果发表在Eur Respir J(2005,26∶819)上。该研究历时12个月,共纳入哮喘患者2143例。患者被随机分为2组:① 布地奈德/福莫特罗(Bud/Form 160 μg/4.5 μg,2吸,bid),同时按需使用Bud/Form;② 沙美特罗/氟替卡松(S/FP 50 μg/250 μg,1吸,bid),并按需使用沙丁胺醇。在试验中,医师可根据患者症状增加或减少药量,从而维持最小有效剂量。

     两种治疗方案均可持续改善哮喘症状,提高生活质量和FEV1。但与沙美特罗/氟替卡松+沙丁胺醇组相比,Bud/Form维持+缓解组延缓了初次严重发作时间(危险降低25%),总严重哮喘发作次数减少(255例次对329例次)。还降低了每天按需使用次数(0.58吸对0.93吸,P<0.01)。两种方案的平均每日吸入激素量相似,氟替卡松为583 μg/d,布地奈德为653 μg/d。

     该研究表明,布地奈德联合福莫特罗同时作为哮喘维持和缓解用药不仅安全有效,而且简单易行。

     2. 规律吸入激素治疗早期哮喘(START)研究

     START研究是一项评价长期规律吸入布地奈德治疗早期轻度持续哮喘的疗效与安全性的世界范围内多中心随机双盲安慰剂对照前瞻性研究(Ann Allergy Asthma Immunol 2005,94∶48)。

     研究显示,吸入布地奈德组死亡病例数和严重不良事件例数与安慰剂组比较无明显差异,但是布地奈德组发生的哮喘相关严重不良事件(162例次)明显少于安慰剂组(276例次),而口腔念珠菌感染率则高于安慰剂组(1.2%对0.5%);与吸入激素相关的其他不良反应事件(心理异常、皮肤异常和过敏反应)的频率在两组基本相同。

     因此,无论是儿童还是成人哮喘轻度持续患者,吸入布地奈德200~400 μg,1次/天,持续3年的治疗,安全性较好,患者容易耐受。

    医院获得性肺炎的治疗

     2005年2月美国胸科学会/美国感染病学会公布了最新的医院获得性肺炎(HAP)指南,它明确提出了HAP的药物治疗原则。

     一、初始抗生素的正确选择

     初始经验抗生素治疗需首先根据HAP发生时间(早发为5天内,晚发为≥5天)以及多药耐药(MDR)危险因素来决定,包括90天内接受过抗菌药物治疗;住院≥5天;社区或医院病房中存在频发耐药菌;存在卫生保健服务相关肺炎(HCAP)危险因素(最近90天内住院≥2天;住在护理院或护理机构;接受静脉抗生素等治疗或伤口护理;30天内慢性透析治疗;家庭成员携带多重耐药病原体);免疫抑制性疾病和(或)治疗。最常见的MDR病原体包括铜绿假单胞菌、不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)等。

     对于晚发性HAP和存在MDR病原体感染危险的患者,推荐联合应用抗生素,保证全面覆盖致病菌,降低不恰当治疗的可能性。

     对于多重耐药的铜绿假单胞菌、产超广谱β内酰胺酶肺炎克雷伯杆菌和不动杆菌所致的HAP,推荐应用抗铜绿假单胞菌头孢菌素(头孢吡肟和头孢他啶)或抗铜绿假单胞菌碳青霉烯类或β内酰胺类/酶抑制剂(哌拉西林/他唑巴坦),联合抗铜绿假单胞菌氟喹诺酮类(环丙沙星和左氧氟沙星)或氨基糖苷类(阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素)。

     对于MRSA所致HAP,采用利奈唑烷或万古霉素;对于军团菌所致HAP,采用大环内酯类或氟喹诺酮类。

     此外,HAP指南建议各ICU、各医院和各地区应不断密切监测并更新病原体资料,制定出恰当的“最佳治疗药物方案”。

     住院前90天内的抗生素使用史是产生MDR的危险因素之一,尤其是最近2周内用过的抗生素,因容易引起耐药,建议经验性药物的选择应避开同一类别抗生素,降低不恰当治疗的可能性。

     二、抗生素的恰当药物剂量和给药途径

     恰当治疗除正确选择抗生素及使用时机外,还包括药物剂量和给药途径的正确选择,以保证足量抗生素能够渗透到感染部位。药物的药代动力学特征是影响因素之一,如大多数β内酰胺类抗生素的肺组织浓度低于血清浓度的50%,而氟喹诺酮类和利奈唑胺在支气管分泌物中的浓度达到甚至超过血清浓度。此外,药物作用机制也影响剂量的选择。

     所有HAP患者均应首先接受静脉治疗,然后根据药物反应再决定是否改为口服。喹诺酮类和利奈唑烷口服与静脉用药具有相同的生物利用度,便于静脉到口服的序贯治疗。

     三、抗生素的单独使用和联合应用

     对可能为MDR菌感染者,应采用联合治疗,联合用药虽不一定能防止耐药,但可避免治疗不当和无效。对铜绿假单胞菌感染,推荐联合应用,单药治疗易发生耐药。对不动杆菌最具抗菌活性的是碳青霉烯类、舒巴坦、粘菌素和多粘菌素。目前还没有资料证实联合治疗能改善抗菌效果。如果合并使用氨基糖苷类抗生素,治疗有效的患者使用5~7天后需停用。

     四、抗生素使用的疗程

     如果患者初始治疗恰当,我们应尽可能缩短抗生素疗程,从传统的14~21天缩短至7天。