咳嗽的药物治疗

    咳嗽是一种重要的防御机制,能清除气道的分泌物和异物,阻止呼吸道感染的扩散。但它也是许多疾病的临床症状,是最常见的疾病主诉。在美国,呼吸科门诊中约10%~36%的患者因原因不明的慢性咳嗽而就诊。频繁剧烈的咳嗽会严重影响患者的工作生活,并可能引起多个系统的并发症,因此咳嗽的诊治在全球范围内受到高度重视。近20年来,针对咳嗽病因的特异性治疗取得了较大进展,同时非特异性镇咳药的研究也在不断深入。

    咳嗽的特异性治疗

     引起咳嗽反射的机制比较复杂,涉及多个不同的解剖部位,因而治疗咳嗽,特别是慢性咳嗽,明确病因是治疗成功的关键因素。研究资料显示,针对病因的特异性咳嗽治疗的成功率达84%~98%。

     急性咳嗽最常见的病因为普通感冒,如不治疗,在感冒最初2天大概80%以上病人会发生咳嗽。这类患者采用第1代抗组胺药联合减充血剂治疗效果较好。咳嗽明显者加用中枢性镇咳药可缓解症状。而慢性咳嗽由于病因众多,而且常常交叉(存在3种以上病因者达42%以上),既可由明显的器质性病变如慢性阻塞性肺病、肺癌、肺结核等引起,也可能病因比较隐匿,最常为鼻后滴流综合征(PNDS)、咳嗽变异型哮喘(CVA)、胃食管反流综合征(GERD)和嗜酸细胞性支气管炎(EB),还可能是某些药物(如血管紧张素转换酶抑制剂)的不良反应。对于这一类型的咳嗽,临床医师应根据患者的病史、临床表现和相关检查结果进行综合诊断,并据此采取针对性的药物治疗,如PNDS采用第1代抗组胺药联合减充血剂治疗,GERD采用调整生活方式及使用制酸药和胃动力药等。

     CVA和EB患者虽然均需要应用糖皮质激素,但EB患者无气道高反应性。CVA的治疗原则与支气管哮喘相同,可吸入β2受体激动剂,口服茶碱控释制剂或β2受体激动剂。吸入或口服肾上腺皮质激素可有效地改善咳嗽变异性哮喘的症状,并有可能阻止其日后发展成典型的哮喘。CVA还可采用异丙托溴胺雾化吸入治疗。治疗时间不少于6~8周。EB患者仅对糖皮质激素治疗反应良好,而支气管扩张剂如β受体激动剂治疗无效,可吸入二丙酸倍氯米松(500~1000 μg/日)等,持续应用4周以上,初始治疗可联用泼尼松口服每天10~20 mg,持续3~7 天。

     在特异性治疗中,还需要注意的是,第2代无镇静作用的抗组胺药和第1代抗组胺药在治疗咳嗽时并不同等有效。普通感冒引起的咳嗽以及一些非过敏性原因引起的PNDS并非由组胺介导,选用第2代抗组胺药治疗很可能无效。与第2代抗组胺药不同,第1代抗组胺药可以通过血脑屏障,除阻断组胺外还可具有抗胆碱能作用,这种神经药理学作用可能是其镇咳的独特原因。在采用抗组胺药进行治疗时有必要对咳嗽的病因进行甄别。

    咳嗽的非特异性治疗

     针对病因的特异性治疗具有高效性,但一些剧烈频繁的咳嗽还需要同时采用非特异性镇咳治疗。

     根据药理作用机制不同,镇咳药主要分为中枢性和外周性两大类。中枢性镇咳药根据是否有成瘾性和麻醉作用又可分为依赖性和非依赖性镇咳药。前者为吗啡类生物碱及其衍生物如可待因,作用于中枢μ阿片肽受体,具有十分明显的镇咳作用,然而在有效剂量下具有成瘾性、呼吸抑制和恶心等明显的不良反应,因而临床应用受限。非依赖性中枢镇咳药多为人工合成的镇咳药,临床应用十分广泛。右美沙芬为目前应用最多的非依赖性中枢镇咳药之一,属吗啡南类非依赖性中枢镇咳药,它作用于中枢及外周的Sigma受体,镇咳作用与可待因相似或较强,但无镇痛或催眠作用,治疗量对呼吸中枢无抑制作用,不产生依赖性和耐受性。1988年世界卫生组织(WHO)认为右美沙芬是取代可待因的一种安全性较高的镇咳药。1998年美国胸科医师学会(ACCP)颁布的咳嗽指南指出,右美沙芬是具有Ⅰ级证据的有效的镇咳药。

     外周性镇咳药也称为末梢镇咳药,通过抑制咳嗽反射弧中的感受器、传入神经以及效应器中某一环节而起到镇咳作用。这类药物包括局部麻醉药和黏膜防护剂。如局麻药利多卡因能够抑制咳嗽冲动的传导,但同时也会抑制正常的保护性反射,导致支气管收缩,因此应谨慎使用。

    展 望

     随着对咳嗽反射机制的深入研究,科学家们发现了一些具有新的作用机制的药剂。选择性阿片类和阿片类似受体激动剂、辣椒素受体(VR)拮抗剂、速激肽受体(TK)拮抗剂、钾通道开放剂、5-TH受体拮抗剂、GABA-B受体激动剂等都是正在研究中的热点。

上海瑞金医院     黄绍光