回顾高血脂2005,贯彻高危患者强化他汀治疗
“高血压、高血脂2005”全国心血管专家学术研讨会纪要
“高血压、高血脂2005”全国心血管专家学术研讨会于2006年1月14-15日、2月18-19日和3月25-26日分别在昆明、长春和绍兴召开,共有300余名来自全国各地的心血管专家参加。国内知名专家诸骏仁教授、邓重信教授、金宏义教授等主持了2005年血脂领域进展的学术报告和讨论,高润霖院士、赵水平教授、陆国平教授、胡大一教授分别报告了“从4S到IDEAL:他汀二级预防的循证历程”和“2005年血脂学热点回顾”等。与会专家参与了热烈讨论,IDEAL研究成为此次会议讨论的热点。现将会议中血脂部分核心内容和讨论的热点问题及专家回答整理如下,供临床医生参考。
IDEAL研究为高危患者强化他汀治疗再添证据
与会专家经过热烈讨论,充分肯定了IDEAL研究对于积极他汀治疗,进一步降低心血管事件的意义(见图1):
●IDEAL 研究再次证实了TNT和PROVE-IT研究结论: IDEAL Cholesterol, Lower is
Better(理想的胆固醇水平,低一些更好),为高危患者强化他汀治疗再添证据。
●IDEAL研究中,强化降脂的进一步获益是在冠心病二级预防治疗水平已显著改善的基础上得到的。
●IDEAL再次证实了阿托伐他汀(立普妥)最高剂量80 mg的安全性。
●IDEAL与TNT研究将进一步促进血脂指南的修订。
Cannon教授在发表于JAMA杂志的述评中特别提到:“……NCEP 指南专家委员会将充分评估CTT荟萃分析、TNT 和IDEAL
研究提供的新证据,可能将2004年公布的NCEP ATPⅢ补充说明中的可选择的治疗目标列为正式推荐……”
越来越多的证据证实了高危患者阿托伐他汀强化治疗的安全性
2004年7月,ATP Ⅲ基于PROVE-IT研究结果建议,极高危患者可将LDL-C降至70
mg/dl以下。2005年TNT研究和IDEAL研究一致证实,更积极的他汀治疗,可进一步降低心血管事件发生率,使患者获益更多。
医生在临床实践中有一些顾虑,如更积极应用他汀治疗,LDL-C降得太低是否安全,LDC-C很低的患者能否获益等。2005年11月发表在JACC上的PROVEI-IT研究亚组分析“LDL-C是否会降得太低?
强化他汀治疗后LDL-C很低患者的获益和安全性”一文回答了上述顾虑,赵水平教授将这篇文章介绍给参会专家,引起大家广泛兴趣。
PROVE-IT研究者按照阿托伐他汀治疗4个月时的LDL-C水平将患者分为5组,>100 mg/dl,80~100 mg/dl, 60~80
mg/dl, 40~60 mg/dl以及<40 mg/dl,把80~100 mg/dl组的风险比RR设定为1,分析各组的主要终点发生危险和安全性。
主要终点结果进一步支持Lower is Better(低一些更好),而且各组间安全性一致(见图2)。因此研究者的结论是,“与LDL-C
80~100mg/dl相比,LDL-C更低的患者不良事件没有增加,而临床获益明显改善。该研究提示,把LDL-C降得更低没有安全性顾虑,因此对LDL-C水平已很低的极高危患者强化降脂治疗的策略不用改变。”
赵教授还介绍了新近发表的大剂量阿托伐他汀安全性的两项汇总研究。David
Waters教授在2005年《美国心脏病学杂志》上发表了“大剂量阿托伐他汀治疗的安全性”一文,指出阿托伐他汀大剂量研究已经积累了近万例80
mg使用者,在这些研究中没有发现与治疗相关的横纹肌溶解。尽管肝酶升高随着他汀剂量增加而增加,但是对阿托伐他汀大剂量临床终点研究安全性汇总分析显示,即使应用80mg阿托伐他汀,肝酶升高正常上限3倍以上的比例也在1%以内,低于他汀总体肝酶升高1%~3%的范围。
2006年1月最新发表在《美国心脏病学杂志》上的另一项研究中,
Newman等对1992年至2004年期间49项临床试验、14236例患者应用阿托伐他汀80mg安全性的汇总分析显示,安慰剂组、阿托伐他汀10 mg、80
mg三组发生≥1次不良事件的患者比例相近。阿托伐他汀10 mg组、80
mg组和安慰剂组因治疗相关不良事件退出试验的患者比例分别为2.4%、1.8%和1.2%。各组都很少发生严重不良事件,很少有患者因严重不良事件退出试验。阿托伐他汀10
mg组、80 mg组和安慰剂组发生治疗相关肌痛的患者比例分别为1.4%、1.5%和0.7%。各试验组都没有发生治疗相关的肌溶解现象。阿托伐他汀10
mg组、80mg组和安慰剂组发生肝转氨酶>正常值上限3倍的患者比例分别为0.1%、0.6%和0.2%。阿托伐他汀80 mg组治疗相关不良事件发生率与10
mg组和安慰剂组相近。根据研究结果的各项数据,Newman得出结论认为:“最大剂量的阿托伐他汀具有良好的安全性。”
如何在临床治疗中实践高危患者强化他汀治疗
胡大一教授在谈到如何在临床治疗中实践高危患者强化他汀治疗时特别强调:
1.强化他汀治疗的目标人群是高危和极高危患者,尤其要关注ACS患者、PCI患者,他们通常为极高危。门诊也有相当比例的极高危患者,如冠心病患者约40%伴有糖尿病,男性冠心病患者未戒烟比例也相当高,这些均为极高危。
2.强化他汀治疗是指目标的强化,而不是选择80 mg阿托伐他汀。在确定危险分层、目标后,选择合适的他汀剂量非常重要。如极高危患者应选择20
mg或以上剂量的阿托伐他汀,高危患者为了达到LDL-C降低30%~40%,应选择阿托伐他汀10 mg,辛伐他汀20~40 mg,普伐他汀40 mg,氟伐他汀80
mg。
3.特别需要强调坚持强化他汀治疗的重要性。大量研究已证实,LDL-C降低幅度越大,心血管事件降低幅度越大;同时,治疗时间越长,心血管事件降低幅度越大。因此,如患者能够耐受,高危、极高危患者的他汀剂量在达标后不需要减量,坚持治疗能持续获益。
关于IDEAL研究的热点讨论
问题一:2005年公布的冠心病患者强化降脂更多获益的TNT和IDEAL研究,使用的均为80 mg阿托伐他汀,在临床实际工作中如何选择合适的剂量?
回答:IDEAL与TNT、PROVE-IT研究一致证实,高危患者如果把LDL-C降得更低一点,可以进一步获益,而且IDEAL与TNT研究可能推动血脂指南的进一步修订。由于临床研究希望在有限的时间内、利用有限的资源证明,强化降脂比常规降脂进一步获益,因此每个强化降脂与常规降脂比较的研究都选用目前被批准的最强的他汀剂量来进行研究,如TNT、IDEAL、PROVE-IT研究选择阿托伐他汀80
mg,A to Z研究选择辛伐他汀80 mg。在临床实践中应明确,强化降脂不是选择80mg阿托伐他汀,而是目标的强化。
问题二:ACS患者需要强化降脂已得到临床医生的普遍接受,稳定性冠心病患者是否需要强化降脂?
回答:主要根据病人的危险程度来决定是否需要强化降脂。ACS患者属于极高危,稳定性冠心病患者中也有很大部分为极高危,例如根据2005年“中国心脏病调查(China
Heart Survey)”的结果,近40%的冠心病患者伴有糖尿病,已有冠心病男性患者未戒烟的比例也较高,这些稳定性冠心病患者都属于极高危,需要把LDL-C降得更低。
问题三:IDEAL研究中服用阿托伐他汀80 mg的患者肝酶升高3倍以上的比例高于服用辛伐他汀20~40 mg者,如何理解?
回答:目前已明确,随着他汀剂量的增加,肝酶升高的比例会增加。总体来看,服用他汀后肝酶升高比例为1%~3%。IDEAL研究中服用阿托伐他汀80
mg患者肝酶升高比例虽然高于辛伐他汀,但仍<1%,临床上常用的10~20
mg阿托伐他汀使肝酶升高的比例与安慰剂相当。在IDEAL研究中辛伐他汀组肝酶升高的比例低于其他研究,可能与入选时50%的患者已服用辛伐他汀,患者已很适应有关,因为他汀的副作用通常出现在服药早期。
问题四:胆固醇降得太低,是否会引起脑出血和老年痴呆?
回答:尽管流行病学数据显示,胆固醇低的人群脑出血发生率增高,但所有他汀研究一致证实,降低胆固醇可以显著减少缺血性卒中,同时未增加脑出血。全球第一项针对卒中后患者他汀治疗预防卒中再发的研究SPARCL将于今年5月公布。此外,他汀治疗不仅不会引起老年痴呆,还有很多研究提示,他汀可能有预防老年痴呆的作用,阿托伐他汀预防老年痴呆的研究也在进行中。
问题五:针对ACS患者的终点研究只有MIRACL和PROVE-IT得出了阳性结果,是否ACS患者应首选阿托伐他汀?
回答:他汀应用于ACS患者的5项主要研究确实只有阿托伐他汀的MIRACL研究和PROVE-IT研究显示了显著获益。其他几项研究设计上有一些问题,如氟伐他汀80
mg与安慰剂对照的FLORIDA研究样本量较小,普伐他汀20~40mg与安慰剂对照的PACT研究随访时间较短。总之,阿托伐他汀在ACS患者的证据是最充分的。
问题六:有不稳定斑块的患者,他汀治疗后血脂已降至正常,是否需要减量或停药?
回答:如果没有安全性问题,应继续他汀治疗,不需要减量或停药。大量研究显示,不论是斑块消退还是事件降低,均与治疗时间和LDL-C降低幅度相关,LDL-C降得越低,治疗时间越长,获益越大。
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