2005年临床医学进展回顾 子宫颈病变和子宫颈癌

    魏丽惠教授

     1967年毕业于首都医科大学;1975年至今在北京大学人民医院妇产科工作。现任北京大学妇产科学系主任、北京大学人民医院妇产科主任、主任医师、教授。1980-1982年在日本京都大学医学部进修学习;1989~1990年在日本市立大学医学部妇产教室任客座研究员。

     魏教授现担任全国临床医学专业学位教育指导委员会委员,中华医学会妇产科学分会副主任委员、中华医学会妇科肿瘤学会常委、中华医学会北京分会副会长、中华医学会北京分会妇产科学会主任委员及《中华妇产科杂志》编委等职。

     魏教授多年从事妇产科医疗、科研和教学工作,先后承担多项国家、部委、北京市、北京大学等科研课题,发表论文200余篇,主编、参编专著9部,曾于2004年获中华医学科技奖三等奖。

    

     子宫颈癌是威胁妇女健康最为严重的疾病。尽管经过妇科学家多年的努力,但子宫颈癌仍为仅次于乳腺癌的女性第二位高发肿瘤,且有年轻化的趋势。随着分子生物学的进展,上世纪90年代,人们发现人乳头状瘤病毒(HPV)是引起子宫颈癌发生的主要病因。近年来,降低子宫颈癌发病率已成为政府相关部门、临床医师、妇女保健工作者的主要任务。WHO提出让全球妇女终生接受一次健康检查,以减少子宫颈癌的发生率。当前不仅在全球对子宫颈病变的关注日益增加,在我国也成为社会及妇产科医师关注的热点。

    子宫颈病变重在筛查

     筛查主要针对无症状的、有患子宫颈癌风险的妇女,其目的是将癌前病变尽早筛查出来,对发现有异常结果的妇女,进一步检查治疗,把病变阻断在癌前期或癌症早期。

     筛查的主要方法包括细胞学检查(最好采用超薄液基细胞学检查)、高危型HPV检测、阴道镜检查下取材进行病理学检查;对阴道镜检查不满意者还需进行宫颈管诊断刮宫、宫颈锥切、高频电刀切除(LEEP)取材进一步明确诊断。

     1. 宫颈上皮内瘤样病变(CIN) 是宫颈癌前病变。CIN 1级中大部分病变可在2年内自发逆转,只有2%~30%的患者进展为更严重的病变。CIN 2级中大约20%的病变进展为宫颈原位癌(CIS)。CIS进展为浸润癌的几率为5%。在进展变化中,均包括细胞学改变。在筛查中大多数医师采用细胞学做为初筛方法,异常者再进一步筛查。此法因受制片方法及其阅片者水平及主观原因制约,质控受到影响。组织病理检查是诊断宫颈病变的金标准,但由于观察者的主观因素与技术水平的差异,存在细胞学与病理学诊断不一致。

     韩国Saw等报告,由5位病理学专家对细胞学与病理学结果进行对照,两者一致率,正常71%、CIN 1级 52%、CIN 2级 23%、CIN 3级 37%、宫颈癌94%。此结果显示了在宫颈病变的细胞学筛查中,正常及子宫颈癌符合率高,而对CIN则误差较大。

     近年来,对高危型HPV的检测意义的研究较多,特别是HPV-HC2(hybrid cuptureⅡ)的应用。该技术采用标准化试剂盒,人为主观因素影响小,阴性预测值可高达98%以上,并对辨别非典型鳞状细胞(ASCUS)、35岁以上首次筛查者及宫颈病变治疗后随访均有意义。在细胞学筛查中,对ASCUS者可选择以下三种方法:重复细胞学检查、即行阴道镜检查或进行HPV检测。HR-HPV检测有助于ASCUS的管理。也有学者以HPV做为初次筛查的主要方法,但存在假阴性。Jastania等对2306例CIN2/3级者进行HPV检测,发现有4.5% HPV阴性(10/2306例),说明仅用HPV筛查,有可能漏掉高度病变者,值得注意。在有条件的情况下,有学者仍建议行细胞学检查、HPV检测、阴道镜及病理活检。2005中国癌症筛查及早诊早治指南(试行)提出,在经济不发达地区,可用肉眼观察方法进行筛查。对病变明显部位应取材活检。

     有学者提出,为防止妊娠期妇女子宫颈癌发生,应重视筛查。筛查的原则是,在妊娠前1年未筛查者应在早孕期间接受细胞学筛查。对于CIN,原则是在严密随访下延迟至产后处理。对宫颈癌Ia1期者,如患者有迫切要求,在其本人和家属充分理解下也可延迟至产后处理。我国卞美璐等对5296名妊娠期妇女进行细胞学检查,结果8.72% (462/5296例)为细胞学阳性,其中宫颈癌 0.02%。 高度鳞状上皮内病变(HSIL)0.64%、低度鳞状上皮内病变(LSIL)2.74%、非典型腺细胞(AGC)0.09%、高度病变的不典型鳞状细胞(ASC-H)0.26%、 ASCUS 4.97%。6个月以后随访,细胞学与组织学一致仅29例。于是研究者提出,妊娠期细胞学检查存在假阳性,应对其密切随访,可延迟至产后6个月复查、处理。

     美国学者对妊娠期细胞学为ASCUS、LSIL、HSIL者,进行产前及产后细胞学与活检对照,证实ASCUS、LSIL发生CIN2级以上病变的几率低于HSIL。因此,对妊娠期中细胞学为LSIL及ASCUS者,可延迟至产后复查,对高度病变在妊娠期至产后应严密随访。

     2. 宫颈糜烂 随着学术界对宫颈组织病理解剖认识的不断加深,目前人们认为宫颈“糜烂”不是炎症,即不是病理学意义的上皮缺失和炎症反应,而是宫颈管柱状上皮外移。在阴道镜下观察到的宫颈“糜烂”是在鳞柱交界转化区。在雌激素的影响下,先天性宫颈柱状上皮外移,形成临床所见的“糜烂”。组织病理学上,可见到鳞状上皮、柱状上皮以及化生上皮,可能有少量或中等量淋巴细胞、组织细胞及浆细胞浸润。只有当炎症细胞浸润很密集,才被认为是病理学意义的慢性宫颈炎。因此对于生理学变化的宫颈“糜烂”,不必治疗。当无病原微生物感染时,宫颈“糜烂”可无临床症状,或仅表现为分泌物增多,不需进行治疗。尽管“糜烂”常伴随炎症,但也多由于柱状上皮防御能力低所致,针对病因、病原体治疗后,患者症状多可自行消失。由于宫颈柱状上皮抵抗力较差,常有纵沟和隐窝形成,病原体不易清除,导致部分患者阴道炎反复发作甚至上行感染至盆腔。对于此类患者的宫颈糜烂可酌情予以物理治疗。目前,在临床治疗中,对无炎症的宫颈“糜烂”存在过度治疗的问题,应引起注意。

    宫颈病变即筛即治策略

     由于CIN要经过CIN 1级、2级、3级的发展,经过将近8~10年时间,才可能变为宫颈癌,那么,针对不同级别的CIN,应采取不同的治疗方法。对CIN 1级可以观察,但如果没有随访条件的,仍建议治疗。对CIN 2级、CIN 3级需进行治疗,并在治疗后定期随访。不少国外文献提出“即筛即治”(screen and treat)和“即查即治” (see and treat)两个概念。

     南非Denny 等提出即筛即治。所有患者均接受HPV检测和肉眼检查(VIA),然后将患者分为三组——HPV阳性、VIA阳性与未治疗组。前两组同时进行冷冻治疗,6~12个月后行阴道镜下活检对其进行评估,并与未治疗组比较。6个月后,CIN 2/3级在HPV阳性组是0.80%、VIA组2.23%、未治疗组为3.55%;12个月后,CIN 2/3级在HPV阳性组是1.42%、VIA组2.91%、未治疗组为5.41%。两种即筛即治方法是安全的,并且与未治疗组比较发展为CIN 2/3级及癌变率低。

     美国Numnum 等用即查即治,排除明显为子宫颈癌患者后,在阴道镜下对细胞学为HSIL者诊断同时进行LEEP手术,切除全部移行带。结果显示,所有经过即查即治者85% (43/51例)为满意的阴道镜检查,Reid 评分为3.5,84% CIN 2/3级, 16%为CIN 1级或更低;无1例子宫颈癌发生。因细胞学提示为HSIL的患者多为CIN 2级或CIN 3级,因此应用即查即治治疗细胞学为HSIL (CIN 2级)者是可行的,减少了患者再次就诊治疗。这种新的尝试目的是减少患者反复就诊的不便,特别对于资源缺乏地区有其经济价值。因为目前尚缺乏对于治疗癌前病变远期效果的数据,所以无法作出确切评估。我国也缺乏这方面的资料。笔者建议,在有条件情况下,在进行细胞学和HPV检测后,金标准是阴道镜下活检的组织病理学结果。有了明确诊断后,再进行治疗是恰当的。

    疫苗防治子宫颈癌临床试验

     对青少年女性,及早使用疫苗,预防HPV感染也成为当前一种积极的探索。美国默克和英国葛兰素史克两家公司已经研制成功GARDASILTM,这是一种四价体HPV(6/11/16/18型)L1类病毒微粒(VLP)疫苗,在酵母菌中及铝辅助下表达。上述公司预防HPV感染的疫苗在三期临床试验中都显示了良好的结果。

     默克公司支持的临床试验将1.2万名16~26岁未感染HPV的女青年分成两组,一组每间隔半年分别注射疫苗3次,另一组注射3次安慰剂。2年后,在未用疫苗组发现了21例子宫颈病变。疫苗组仅发现了1例子宫癌病例,成功率为97%。葛兰素史克公司支持的临床试验是在俄罗斯和欧洲完成的。试验共涉及158名身体健康的10~14岁的少女和458名15~25岁的女性,在6个月中,接种3次子宫颈癌疫苗。结果显示,在接种宫颈癌疫苗后,10~14岁少女组其体内产生的免疫反应强于15~25岁组接种疫苗的女性,前者的免疫反应强度是后者的2倍。另一项研究对2391位妇女进行40个月的随访,结果显示,预防持续性HPV16感染有效率为94.3%,预防HPV16相关CIN为100%。疫苗产生的抗体反应高于自然感染者,并持续至少3.5年。研究者同时发现,GARDASIL可减少约90%与持续感染HPV6、HPV11、HPV16或HPV18相关的联合发病率或相关生殖道疾病,说明预防HPV感染的子宫颈疫苗在临床试验中显示了良好结果。

     此外有研究显示,对抗E6和E7基因的治疗性疫苗可为控制HPV相关的恶性肿瘤提供最佳选择,于是研究者将E6和(或E7)转染至载体(如肽或蛋白、核酸)中,制成为类似病毒颗粒成分或在细胞基础上的治疗性疫苗。一些预防性和治疗性HPV疫苗目前已在进行临床试验。台湾学者已研发出以重组腺病毒为载体的子宫颈癌治疗性疫苗,其效果尚在评估中。

     随着人们对子宫颈癌的认识,已有越来越多的妇女开始重视子宫颈病变的筛查。2006年,我国将要建立子宫颈病变筛查规范,并规范对子宫颈病变的诊断与治疗。

北京大学人民医院     魏丽惠