2005年临床医学进展回顾 头颈耳鼻咽喉外科学
 邱建华
第四军医大学西京医院耳鼻咽喉科主任,主任医师、教授,硕士、博士生导师。全军耳鼻咽喉科学专业委员会副主任委员,中华医学会陕西耳鼻咽喉科学会副主任委员,中国抗癌协会头颈外科委员会委员,中国抗癌协会陕西头颈肿瘤委员会副主任委员,美国耳鼻咽喉科研究学会会员,国际脑研究学会会员,曾赴美国留学。荣获“总后科技新星”。
耳鼻咽喉——头颈外科学因其特殊性使得我们对疾病的处理十分复杂,头颈部鳞癌的治疗、微创自由皮瓣移植的功能重建、听力恢复、鼻窦炎及过敏性疾病的治疗及小儿气道问题的处理等只是耳鼻咽喉科广泛开展治疗的一部分。本文将着重评述一些临床新进展、治疗策略的变革与争议和研究方面重要新发现。
头颈部肿瘤
 头颈部肿瘤的流行病学
Dobrossy等报告,头颈部鳞癌仍然是全球关注的重大疾病之一,估计2005年全球有超过40万新发头颈肿瘤病例,其中超过2/3的病例都集中在发展中国家,如印度、南美和南非的热带地区。40%的新发头颈部鳞癌发生在口腔,其中15%在咽部,25%在喉部。
男性发病倾向仍很明显,特别是在发展中国家,男女发病率之比高达10∶1。最近的资料表明,年轻男性的口腔癌发病率上升惊人。中东部欧洲头颈部鳞癌的发病也剧增。除外地理因素,这主要与一些主要致病危险因素,如吸烟和酗酒的流行有关。
不幸的是,目前尚无资料表明对癌前病变和早期侵袭肿瘤的筛查可降低该病的发病率或死亡率,因此,对头颈部鳞癌的治疗就显得更加重要。
激光微创手术治疗头颈部肿瘤
经口激光微创手术作为一种微创切除口咽部、喉部、声门上和下咽部头颈部鳞癌的方法,在欧洲已经成功地被推广用于各期疾病的治疗。德国Steiner等对该技术持支持态度,他认为该技术挑战了传统手术肿瘤必须整块切除的教条。
最近,由美国6家医学中心对530例各期肿瘤病人的生存、复发和功能转归进行了研究。原发肿瘤都行经口的微创手术(CO2激光),伴或不伴颈清扫。
根据肿瘤分级和位置来分类,对于口咽部肿瘤,Ⅰ~Ⅱ期与Ⅲ~Ⅳ期病人的生存率分别为89%和77%;对于声门区肿瘤,分别为97%和87%;对于声门上区的肿瘤,分别为100%和59%;对于下咽区肿瘤,为67%和5%。
9%的病人有局部复发。住院日平均为3天。绝大多数病人(82%)可恢复正常吞咽或仅有轻微吞咽困难。喉癌病人发音质量的评分尚可。
经口激光微创手术可用于晚期放疗失败声门癌病人的补救性治疗,其3年总生存率是74%。与补救性喉切除相比,该方法因保留了喉而显得更为优越。
小部分病人需接受气管造口术,通常是暂时性的。
在530例病例中,只有1例发生软骨坏死,需接受全喉手术。没有严重并发症。
经口激光微创手术需要术者有高超的技术和丰富的经验,特别是在切除晚期肿瘤组织时。所以,手术能否获得良好的肿瘤切除和功能恢复往往依赖术者。该项微创技术的广泛推广改变了我们对头颈部鳞癌的治疗。
头颈部肿瘤同步辅助放化疗
在欧洲癌症临床试验研究与治疗组织(EORTC)和美国肿瘤放疗协作组(RTOG 9501/Intergroup)等进行的研究中,对于头颈部鳞癌高危病人的治疗,在放疗的第1、22和43天给予剂量为100
mg/m2顺铂的化疗,并且与仅接受放疗的病人进行疗效比较。结果显示,同时接受放化疗病人的2年局部无转移率达到了82%,而仅接受放疗的病人为72%。尽管两组病人的总生存率并无差异,但放化疗病人的无病生存期明显延长。
术后同步放化疗的并发症比术后单独放疗严重得多,77%接受放化疗病人都发生了3级或3级以上的不良反应,而仅34%术后单独放疗的病人发生上述情况。在接受放疗的病人中,未发生试验协议所涵盖的不良反应的死亡,而放化疗组有4例(2%)死于不良反应。
虽然目前急需提出降低高危病人复发率的治疗方案,但是,更需要精确评价哪些病人能从上述强化治疗中获益。
头颈部肿瘤病人生活质量的提高
目前,还应继续进行有关提高头颈部鳞癌病人生活质量的研究。Nguyan等报告,接受放疗、放化疗或术后辅助放疗病人的吞咽困难仍然很常见,而吞咽困难的严重程度直接关系到病人的生活质量。因此,解决病人的吞咽困难仍需要多学科的协作。
另一个关于头颈部鳞癌病人的关键问题是营养不良。Petruson等报告,在就诊期间,体重下降明显病人的生活质量评分明显低于未下降者。对病人进行营养不良筛查对预测病人的预后十分有价值。Prosintz等报告,接受放疗前存在贫血是晚期病人预后不良的危险因素。
头颈部肿瘤病人的器官重建
口腭重建一直是对头颈部医师的挑战,这是由于骨及软组织的巨大缺损常常需要进行复合微血管游离皮瓣的重建。
最近相关的研究趋势可谓是“新瓶装旧酒”。桡前臂骨皮游离皮瓣是传统的修复皮瓣,具有供区发病率低的特点,供区桡骨要预防性地装上钢板。近来这种皮瓣又复兴起来。Werle等指出,如果使用特殊的固定板,那么截骨后,大约50%桡部皮瓣不会出现供区疾病(如病理骨折)。
口腭重建的另一个趋势是并非修补材料越大越好。越来越多的术者使用小于2.0 mm的重建钢板替代镀钛空心螺丝重建钢板或者2.8 mm/2.4
mm钛板和螺丝,簿钢板可以形成更好的轮廓。在用钢板稳定固定骨皮自由瓣的骨质时,应用更方便,不会增加骨折或并发症。
对于面部巨大缺损的重建,例如暴露的硬脑膜、开放的鼻窦或眼眶的缺损等,Mureau等报告,大腿前外侧皮瓣(筋膜皮瓣和肌皮瓣)在皮瓣的生存率和功能等方面均是理想的选择。
皮瓣设计和组合的多样性可抵消皮瓣过厚及肤色不相配的缺点。
头颈部肿瘤分级的进展
联合应用氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)与CT有助于发现头颈部鳞癌病人隐蔽的颈淋巴结转移和未知的头颈部鳞癌原位肿瘤。近来在对HNSCC病人准确分级方面,它的作用被逐渐提升。Koshy等报告,如果在病人进行放疗时,采用PET/CT对病人进行分级,病人肿瘤TNM评分和癌症分级都发生改变,其中超过1/3的病人(36%)TNM评分发生改变,14%分级发生改变。此外,大约15%病人放疗的剂量因此而调整。
同时,采用该技术还发现了一些其他的原位癌如肺癌等。Nishiyama等在53例头颈部鳞癌病人中研究全身FDG-PET扫描的应用价值,他们发现,该技术对病人其他原位癌有很高的检出率。在53例病人中,6例病人(约10%)被检出同时有其他原位癌,包括胃、胰、结肠和甲状腺癌等。在其他47例病人中,随访或其他手段的检查均未再检出原位癌。
PET/CT扫描的结果也许会改变头颈部鳞癌病人的分级方法。现在有一些研究正在对PET或PET/CT补充扫描对分级的益处与限制进行探讨。PET扫描对检出放疗或放化疗后持续存在的残余肿瘤也十分有价值。
对于肿瘤等复发性疾病的检出,PET或PET/CT技术也能助一臂之力。Zimmer等报告,联合PET/CT对头颈部鳞癌复发的定位灵敏性达95%,而特异性达60%。
此外,在新的示踪剂辅助下,对细胞增殖和其他细胞功能进行量化也成为可能。Nahas等进行的研究显示,PET/CT联合扫描对于检测和处理复发的甲状腺乳头状癌十分有利,特别是当病人的甲状腺球蛋白水平超过10
ng/ml或者肿瘤不再能浓聚放射性碘时,其灵敏性和特异性分别达到66%和100%,阳性预测值达到100%。
与联合应用传统的影像学检查和细针穿刺的检查手段相比,PET/CT已成为术前方案可信的检测法。不过也要强调,PET/CT阴性预测值仅为27%,因此,如果PET/CT的结果为阴性,还需进行进一步检查。
头颈部肿瘤的靶向治疗
头颈部鳞癌表皮生长因子受体(EGFR)表达高达88%~100%。EGFR高表达与肿瘤的侵袭、转移、化疗耐药等相关。
西妥昔单抗是一种抗EGFR单抗。在一项前瞻性研究中,对103例铂类药物一线治疗后进展的复发或转移性HNSCC病人进行西妥昔单抗单药治疗,西妥昔单抗单药治疗的有效率为13%,完全缓解、部分缓解和疾病无进展的病人为46%,中位生存时间为5.9个月。
在另两项前瞻性试验中,分别有96例和79例病人接受西妥昔单抗加铂类药物治疗,西妥昔单抗加铂类药物化疗的有效率均为10%,中位生存期为6.1个月和5.2个月。
其他抗EGFR抗体的研究正在进行中。但是缺乏选择病人的可信标准仍是亟待解决的主要问题。而且令人疑惑的是,EGFR的表达量与EGFR拮抗剂的治疗效果并不相关。
耳科疾病
听神经瘤的治疗
立体定向放射治疗越来越多地用于听神经瘤的患者,但是仍需强调补救性手术治疗的可行性和结果。面神经功能恢复情况和手术时间等问题受到特别关注。最近,一项以放疗后行手术切除病人为对象的研究结果显示,因为瘢痕、纤维机化和与临近神经结构的粘连增多,病人在放疗后接受手术切除的难度系数明显增加。此外,病人手术时间也明显延长,面神经术后功能恢复也更差。因此,研究者们认为,在制定听神经瘤病人的治疗方案时,应进一步研究放疗后手术切除难度系数的问题。
人工耳蜗置入
对重度和极重度感音神经性听力损失的病人,耳蜗置入仍然是提供听力重建的有效方法。这项革命性的治疗,传统上是用于有残留听力的儿童,这些病人成为首选对象是因为他们无法借助于最优良的助听器。
但是,有稳定的术前残余听力的成年人也能从耳蜗植入中获益,因此,也应将其考虑为耳蜗置入的对象。尽管人们起初认为这些病人仍有残余的神经细胞而并非听力完全丧失,是耳蜗置入最佳的对象,但他们的术后效果却并非尽如人意。不过值得欣慰的是病人的听力与术前听力相比,可能刚开始会有一点下降,一些病人的术后改善要比预想的慢,但最终会超越他们术前佩戴助听器时的听力,低中频听力仍会保留,耳蜗置入可以对高频听力做出弥补。
拥有残余听力的患儿在接受了耳蜗置入后,言语分辨率明显提高,各项测试评估的均值都会比较理想,但最惊人是,对患儿双耳进行的检测结果显示患儿言语识别力的提高是源自耳蜗置入后的双峰分布双侧听力。
骨锚式助听器
恢复听力的另一大革新是骨锚式助听器(BAHA)。它是以一个钛固定装置置入单侧耳聋成人耳后的半置入听力处理器,听力以骨传导的方式直接传入正常听力侧的耳蜗。
单侧耳聋可能的原因很多,例如病毒感染、外伤、麻疹、一侧听神经瘤的切除或者脑膜炎。病人在一侧听力丧失后,在嘈杂环境中对声音的定位和言语的识别就下降,通常是由于来自患侧耳的声音被头屏蔽了。
最近的一项研究比较了这种骨锚式助听器和传统助听器,研究表明BAHA震动机械刺激克服了头屏蔽对单侧耳聋病人的负面效应。BAHA置于患侧耳,其言语识别能力较传统的助听器效果更好,单耳非立体声病人的“听野”明显扩大,听力理解力提高。但还需对患者进行长期随访,以明确BAHA所带来的听力改善是否能抵消手术、购买和维护的费用。
上半规管骨裂综合征
最近发现了一种响亮噪声和压力诱导的眩晕新病症,称为Tullio现象,典型症状是听觉过敏和有骨传导声音,特定频率的响噪声或中耳、颅内压力的变化都会诱导眩晕和眼球震颤。检查时发现,响噪声诱发病人向上和旋转的眼球震颤。听阈检查常表现为传导性听力下降伴有气骨导差。病人的颞骨薄层CT检查有独特的表现,上半规管裂开。
症状严重病人的手术治疗包括中颅窝进路的上半规管裂口修补,以减轻前庭症状,增加气导听阈。
毛细胞再生
耳毒性药物、老化、自身免疫性疾病、感染和过度刺激都会损伤Corti器的感音毛细胞。感音毛细胞的损伤除引起平衡障碍外,还可造成不可逆的永久性的感音神经性听力损失。因此,寻求成体内耳耳蜗感觉上皮和螺旋神经节神经元再生的办法一直是许多研究关注的焦点。
最近,研究人员首次报告了对耳聋成体哺乳动物Corti器细胞与功能的修复。Isumikawa等利用腺病毒将Atoh1基因转入非感觉细胞中,使得耳聋的成体豚鼠听力阈值提高。他们还发现,Atoh1基因编码了一个螺旋-环-螺旋(helix-loop-helix,HLH)转录因子,诱导了毛细胞的再生。该研究提示在成体哺乳动物耳蜗产生毛细胞是可行的,也支持了利用基因治疗来诱导Corti器细胞转化和分化的细胞进行替代治疗的可行性。
鼻科疾病
鼻窦炎的定义
目前各种形式的鼻窦炎缺乏一致的定义,这阻碍相关研究的进行及以循证医学为基础的鼻窦炎指南的制定。
因此,美国5家学会组织联合召开了专家座谈会。会议制定了鼻窦炎新的定义并设计了临床试验的策略。这标志着治疗策略的研究转为关注对疾病机制的深层研究。例如,急性鼻窦炎本质上是感染性的,但是慢性鼻窦炎更多的是一种炎性疾病而不伴随窦口阻塞的慢性感染;细菌感染在成人和儿童慢性鼻窦中的作用现在仍有争议;我们对抗生素治疗慢性鼻窦的作用有了新的认识。
多重因素同时引起了慢性鼻窦,例如源自生物膜和骨炎的持续感染、金黄色葡萄球菌超抗原、过敏及其他免疫疾病、上气道的内在因素、嗜酸性炎症的真菌感染和代谢紊乱等。
专家座谈会对鼻窦炎作如下定义:“鼻窦炎是以鼻和副鼻窦黏膜炎症为特征的一组病症”。当冷风、病毒、细菌及炎症介质进入副鼻窦,就产生感染或使原有感染加重。鼻窦炎最常见的原因是“社区获得性病毒感染引起的上呼吸道症状的一个半自限病程”。在某些情况下,鼻窦内可能有继发细菌感染,这就需要特定的抗生素治疗,最常检测到的细菌有肺炎葡萄球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。
对鼻窦炎的其他一致定义包括:急性假定性细菌鼻窦炎;慢性鼻窦伴有息肉,主要以嗜中性炎症反应为标志;慢性鼻窦伴有息肉,以嗜酸性的炎症为特点;经典真菌过敏鼻窦炎,病人有对真菌过敏的迹象,例如产生嗜酸性黏液素,伴有非侵袭真菌菌丝、鼻息肉和其他特点。
微侵袭垂体手术
过去10年内,耳鼻咽喉医生内镜下前后颅底的手术通过与神经外科的协作已有了长足进展,改变了传统垂体手术的入路方式。
与传统的唇下经鼻中隔入路相比,内镜下经鼻、经蝶的垂体腺入路术野良好,避免了经口的切口、鼻腔填塞及其他许多并发症(中隔偏曲、唇麻木、鼻出血)。微侵袭垂体手术的住院时间、腰椎穿刺次数和鼻腔填塞都明显改善。
耳鼻咽喉科和神经外科医生熟练掌握内镜手术技巧和垂体手术,可以向侵袭范围更小的垂体切除术努力,因为它并不需要漫长的学习。该方法已成为一些医院的常规手术方式。
内镜下经鼻入颅的蝶鞍暴露新手术技巧的发展,则可能会引发一些严重的并发症。如肿物切除后蝶鞍塌陷。Senior等展示了用盐水冲洗的轻柔方法以暴露蝶鞍,并称之为“内镜下蝶鞍的水镜”。该法可以使术者能更好地看清蝶鞍,从而有利于在角度镜和器械下进一步扩大微侵袭内镜下前后颅底手术的边界,使入颅的结构更清晰,更易操作。此外,经面经颅的联合内镜入路也是传统的前颅窝手术方法重要的替代法。
过敏疫苗
目前,对过敏疫苗作用机理的认识已有了长足进展,其中涉及多重通路、免疫球蛋白IgG封闭抗体、诱导免疫和从Th2到Th1抗原特异免疫应答的转变等。对过敏疫苗作用机制的进一步认识将有助于疫苗的创新研制,例如,新型的免疫辅剂——单磷酰脂A(Monophosphoryl
Lipid A ,MPL)可以被添加到疫苗中,达到加速免疫应答,缩短疫苗起效的时间的目的。
疫苗的舌下给药是一种安全有效的方法,并已在欧洲广泛应用,但是,美国对其安全和有效性的多中心研究还正在进行中。
喉气管食管学
经鼻食管镜
喉部门诊手术随着技术进步已发生了巨大的变化,如软性食管镜传统上需要在手术室或一个内镜检查室才能进行,但高分辨率的食管镜现在可以就在诊室使用,不需要使用镇静剂就可以对病人食道进行全面检查。
2005年一项对超过700例病人的大型回访调查表明,这种方法不但安全,耐受性好,而且半数情况下可以诊断出许多有意义的疾病(食道炎、食管裂孔疝和Barrett食道等),疾病的检出率与既往的报道相当。
研究者认为这种方法简单易学,并且这种门诊检查法完全能替代其他的食道影像检查方法。可以选择耳鼻咽喉科出现反流、癔球症、吞咽困难等症状的病人进行这项检查。
小儿耳鼻咽喉科学
中耳炎治疗
2004新的“幼童分泌性中耳炎”临床实践指南与1994年版有显著不同。新的指南应用年龄范围更广,从2月至12岁,新的指南也不局限于无发育疾病的患儿。新指南最惊人的变化莫过于“允许一部分经选择的儿童在接受抗生素治疗前依靠自身来抵抗耳部感染”。在发病之初,只给予这些儿童止痛剂,除非状况恶化或者在48~72小时内无改善才会使用抗生素。
每年仅在美国就有520万的急性中耳炎病例接受抗生素治疗,但其中大多数是自愈的,因此指南的这种修改十分必要。Rosenfeld等进行随机临床试验进一步证实了指南修改的必要性,他们发现,对患有急性中耳炎的患儿不使用抗生素,并没有增加化脓性感染的并发症(如急性乳突炎等)。
尽管最近的资料支持对急性中耳炎病人选择性应用抗生素,但改变医生和护理者的观念还需假以时日。最近对儿童家长和儿科医生的调查显示,多数家长(72%)对选择性的抗生素应用没有概念,53%家长对急性中耳炎的观察法有好感。在被调查的儿科医生中,73%的医生赞同观察法,但有半数医生声称他们会给急性中耳炎患儿处方抗生素。
Rosenfeld指出,新指南针对大于2岁的无严重症状的儿童或是急性中耳炎诊断尚不明确时,只做为一种选择参考而不加以推荐。
扁桃体切除术
关于小儿扁桃体切除术新方法的资料不断涌现,但是均有待进一步的评估。例如,在使用CO2激光的包膜内部分扁桃体切除术与传统的钝性扁桃体全切除术长期效果(术后6年)比较研究中,由于2组病人在打鼾、感染数量、进食困难和满意度等方面的回答无明显差异,部分CO2激光扁桃体切除术似乎是扁桃体切除术的可信方法。
由于原位发病率和长期满意率似乎与传统的扁桃体切除术相近,包膜内扁桃体切除术也许是扁桃体全切除术的理想替代,特别是对阻塞性腺样体肥大的病人。通过保留扁桃体包膜——这层天然的生物外衣,可以保护咽肌不受分泌物刺激,避免大血管的损伤。
未来的研究将要阐明,这种方法与传统的电烙术相比是否能减少术后疼痛,减少对周围组织的损伤,使病人术后能尽快回到学校或工作。
青少年发作的复发性呼吸道乳头瘤
青少年发作的复发性呼吸道乳头瘤是由人乳头状瘤病毒(HPV)6型和11型引起的,是儿童病人声嘶的第二大病因。
由于该病是对呼吸道特别是喉部反复的刺激所致,用脉冲激光无疑是安全有效的,但需要注意术中气道的保护。
青少年发作的复发性呼吸道乳头瘤的术后复发非常常见,呼唤着有效辅助治疗的出现。目前应用的有干扰素α-2a、病毒唑、腮腺炎疫苗、吲哚-3-甲醇、光力学的治疗及西多福韦(cidofovir)等。但由于来自独立诊所的病人数目有限,除了干扰素,一直缺乏有效的辅助治疗对照临床试验。
热休克蛋白(Hsp)E7是新出现的一种治疗性疫苗,该疫苗是将Hsp连接到HPV-16的E7蛋白上的一种重组融合蛋白。最近的一项临床Ⅱ期试验表明,HspE7可以降低手术复发率,延长手术间期。HspE7的Ⅲ期试验现正进行中。
西安第四军医大学西京医院 邱建华 乔莉 林颖
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