“鸡尾酒疗法”10年: 回眸与展望

    今年2月5日至8日在美国丹佛举行的第13届逆转录病毒与机会性感染大会揭开了高效联合抗逆转录病毒疗法(HAART,俗称“鸡尾酒疗法”) 10周年庆典的序幕。美国约翰斯·霍普金斯大学医学院Bartlett博士就HAART 10年作了大会专题报告:“10年显赫成绩与未来艰巨挑战”。

    

    HAART纪元的诞生

     有据可查的HIV/AIDS历史始于1981年美国CDC在MMWR(1981, 30: 250)上关于男性同性恋者卡氏肺孢子虫性肺炎(PCP)的报道。抗逆转录病毒疗法(ART)的历史则可追溯到1986年首个关于齐多夫定的临床试验。但是,ART治疗HIV/AIDS的头10年并未显现出令人瞩目的进展。转折点是1996年7月7日至16日在加拿大温哥华举行的第11届国际AIDS大会。

     在这次大会上,美国纽约Aaron Diamond AIDS 研究中心何大一和阿拉巴马大学伯明翰医学院Shaw指出,每例HIV感染者每日可复制产生100亿个病毒,因而HIV感染是一种需要抗病毒治疗的感染性疾病。美国匹兹堡大学Mellors指出,HIV病毒载量与CD4+T细胞数的下降率一样,都可预测病情进展。除此之外,下列研究的公布有着更为重要的意义:加拿大温哥华圣保罗医院Montaner描述的以奈韦拉平为基础的三联治疗,美国纽约大学医学院 Gulick描述的以茚地那韦为基础的三联治疗以及美国纽约Aaron Diamond AIDS研究中心Markowitz描述的利托那韦/洛匹那韦复合制剂的潜在益处。所有这些,被认为标志了HAART纪元的开始。

     第11届国际AIDS大会后不久,Hammer等和Gulick等分别在其发表于N Engl J Med(1997, 337: 725; 734)上的研究中详细描述了以茚地那韦为基础HAART的显著疗效。此后,这种三联药物治疗理念很快在临床实践中得以传播,而且被证实,该疗法可使HIV感染者的AIDS诊断率、死亡率和住院率降低60%~80%。

    

    HAART 10年之进展

     HAART应用于临床实践的10年,无论是HIV/AIDS基础研究还是临床诊疗,都取得了飞速进展。总结这10年所取得的成绩,最重要的10大进展如下:

     1. HIV临床试验方法的建立:HIV临床试验方法已经逐渐自成一套体系,特别是当研究对象为初治者时。这类研究为前瞻性随机对照研究,但通常是非盲法的。研究历时至少24周,若≥48周则更好。对结果的分析一般采用意向治疗(intent-to-treat)分析和实际治疗(as-treated)分析。评估的转归包括临床事件(AIDS诊断或死亡)、病毒载量(以20~50拷贝/ml和200~500拷贝/ml作为阈值)和CD4+T细胞计数。 目前所有发达国家都采用这样的HIV临床试验方法。

     2.病毒载量作为HIV临床试验终点指标:1997年,美国FDA批准在HIV临床试验中将病毒载量用作临床事件的一个替代标志物。这也是实验室标志物首次被批准用作感染性疾病的终点。FDA还加速了抗HIV药物的上市前审查,10年期间共收到了28种抗HIV药物的上市申请,批准了其中的27种。从递交申请到批准的平均时间仅为5个月。

     3. 6项最具里程碑意义的研究:

     ◇1999年:DuPont 006研究证实了非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)依法韦仑的疗效。依法韦仑从此成为与其他两种核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)一起组成HAART的“第3种药物”。(N Engl J Med 1999, 341: 1865)

     ◇2002年:M98-863研究证实了蛋白酶抑制剂(PI)——利托那韦/洛匹那韦复合制剂为基础HAART的疗效。(N Engl J Med 2002, 346: 2039)

     ◇2003年:ACTG 384研究是第一项显示不同NRTI配对之间存在重要差异的研究。在2003年之前出台的所有指南对HAART方案都是这样建议的:2种NRTI加第3种药物。而该研究则强调了必须区分不同NRTI配对。(N Engl J Med 2003, 349: 2293)

     ◇2004年:Gilead 903研究证实了替诺福韦的疗效。(JAMA 2004, 292: 191)

     ◇2004年:2NN研究是第一项比较依法韦仑和奈韦拉平疗效的研究。该研究的重要性在于解决了关于这些NNRTI疗效和副作用的争论。(2004, 363: 1253)

     ◇2004年:ACTG 5059研究显示,常用的三联方案——齐多夫定/拉米夫定/阿巴卡韦的疗效不及以依法韦仑为基础HAART(N Engl J Med 2004, 350: 1850)。在该研究公布后的短短数月之内,所有指南都将齐多夫定/拉米夫定/阿巴卡韦列剔除出首选方案之列。

     4. HIV难以根除:既然HAART可以使HIV感染者血浆内的病毒水平抑制至检测不到的水平,那么是否只要治疗时间足够长,就可以彻底根除HIV,即达到治愈呢?Siliciano等的研究给出了否定的答案。原因在于,HIV可以在静息的记忆CD4+T细胞中呈潜伏态持续存在。这类细胞的平均半衰期非常长(43.9个月)。即使仅有1×105个这类细胞,根除这些细胞也需要长达60年的时间。因而,即使在接受有效HAART的患者中,静息CD4+T细胞中的潜伏HIV感染也可使感染者体内终生携带病毒。(Nat Med 1999, 5: 512)

     5.目标病毒载量——<50拷贝/ml: 当HIV病毒载量被抑制到50拷贝/ml以下时,病毒不会演变产生新的耐药突变,而病毒载量若在该阈值之上,则可产生新的耐药突变。

     6.治疗何时可以中止尚无定论:不同研究者曾经提出过不同目的的中止治疗尝试,包括 :①为使初次感染者增强免疫力;②为使慢性感染者增强免疫力;③为使抗病毒失败者体内的HIV重新获得对药物的敏感性;④间歇性治疗以获得所谓的“药物假期”;⑤ CD4+T细胞引导的治疗中止以降低用药费用和减少药物毒性。遗憾的是,所有上述尝试都以失败告终,且都不再推荐使用。以CD4+T细胞引导的治疗中止为例,该模式虽然曾被20余项小规模或回顾性研究证实有用,但是最终还是被在13届逆转录病毒与机会性感染大会上公布的前瞻性、纳入5400余例研究对象的SMART研究否定了。

     7.病毒学失败不等于没有疗效: Deeks等发表于2001年的研究(N Engl J Med 2001, 344: 472)显示,病毒学失败和产生3级耐药的患者一旦终止抗逆转录病毒治疗,其病毒载量会显著增高,CD4+ T细胞计数会显著下降。这就提示,即使是所谓的以失败告终的治疗,实际上也是不无益处的,但究竟是HAART的哪一组分在其中发挥了疗效呢?Deeks等当年猜测是核苷,且该猜测已经在其后的研究(J Infect Dis 2005, 192: 1537)中获得了证实。

     8. 依从性因HAART方案而异:Paterson等的一项引用频率很高的研究(Ann Intern Med 2000, 133: 21)显示,若接受以PI为基础HAART,要使病毒载量<400拷贝/ml 的概率达到80%,则患者的治疗依从性必须达到95%。但Bangsberg等后来发现,依从性问题远没有这么简单,对于接受以PI为基础HAART和以NNRTI为基础HAART的患者,计算其依从性的公式是截然不同的。

     9. 补救性治疗取得进展:其中最引人注目的是应用融合抑制剂enfuvirtide在病毒学控制方面取得的进展。TORO、RESIST和POWER研究都显示,enfuvirtide使病毒学控制率增加了30%。

     10.每例患者平均寿命延长15年:就美国一个国家而言,在过去的10年期间,HAART所带来的生存益处是使每例患者的寿命平均延长了15年,累计起来相当于使所有患者的总寿命延长了300万生命年。

    展 望

     虽然在HAART纪元的首个10年内,在HIV/AIDS领域,尤其是治疗上取得了弥足称道的进展,但是展望未来,仍然还有许多问题等待去解决。

     在未来的2~3年内,可以有所期待的治疗进展如下:

     ◆以NNRTI 为基础HAART和以PI为基础HAART的头对头研究: ACTG 5142研究结果将于近月内公布。该研究将给出关于以依法韦仑为基础HAART和以利托那韦/洛匹那韦复合制剂为基础HAART 的相对优劣性,因此非常值得期待。

     ◆一天一片的服药方式:对于很多患者来说,每日所服药的次数以及药片数已经成为了一种负担。幸运的是,在治疗方案的简化方面已经取得了进展,而且这有望在2006年晚些时候达到及至。届时将引入一种依法韦仑/替诺福韦/恩曲他滨复方制剂,患者每日仅需服用一次,每次仅需服用一片。

     ◆诱导及维持治疗:迄今为止很少有研究涉及维持治疗方案,但Walensky等的研究表明,利托那韦/洛匹那韦复合制剂或利托那韦/atazanavir复方制剂有望用作维持治疗。

     ◆补救性治疗:在未来1~2年内,具有抗多种PI耐药突变株活性的PI(darunavir,TMC-114)和具有抗103N和其他耐药突变株活性的NNRTI[TMC-125(etravirine)和TMC-278]有望获得上市批准。除此之外的补救性治疗方案还包括,一些新组合,如darunavir/etravirine(DUET研究正在进行中),以及联用两种进入抑制剂,如enfuvirtide加一种CCR5抑制剂。

     ◆新型抗病毒药:目前研发的比较成熟的新型抗病毒药主要有CCR5抑制剂(如maraviroc和vicriviroc)和整合酶抑制剂(如MK-0518和GS-9137)。很多人对CCR5抑制剂的研发倾注了很大热情,这类药物也可能给治疗带来重要影响,但由于存在对其肝毒性和疗效的担忧,因此其研发进程多多少少受到些影响。整合酶抑制剂MK-0518在初治患者中的抗病毒效力已经得出了令人兴奋的早期结果。