2005年临床医学进展回顾 神经疾病

    中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院     崔丽英 王化冰

崔丽英 教授是中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院神经科主任、博士生导师,担任中华医学会神经病学分会副主任委员、全国肌电图和临床神经生理学组组长、中华医学会北京分会神经内科委员会副主任委员、北京康复学会神经病学分会副会长及北京神经科学学会常务理事等职务等。

     此外,崔丽英教授还是《中华神经科杂志》副主编、《中国神经免疫和神经病学杂志》副主编、《脑与神经疾病杂志》副主编、《中华老年医学杂志》常务编委、《中华医学杂志》编委、《中国临床神经科学》编委及《中国实用医学杂志》编委等16个杂志编委。发表研究论文100余篇,获得省部级科研成果奖2项。

     在2006年来临之际,我们对年度影响指数较高的中、英文神经科文献进行了回顾,从中受益匪浅,并愿意与大家分享。因篇幅有限和个人的视角不同,难以将一年来神经科学和临床诊断、治疗以及病因和发病机制方面的研究全部囊括,仅就部分内容进行简介如下。

    

    脑血管病

     一、缺血性脑卒中的预防与治疗

     1.华法林疗效并不优于阿司匹林

     《新英格兰医学杂志》报告了一项多中心、随机、双盲的华法林-阿司匹林症状性颅内动脉狭窄临床试验(WASID试验)结果。

     在该试验中,研究者比较了华法林与阿司匹林在预防脑卒中方面的安全性和有效性。研究所纳入的569例患者均经造影证实脑血管狭窄程度为50%~99%。华法林组患者的剂量为使国际标准化比值(INR)达2~3,阿司匹林组剂量为1300 mg/天。

     结果与传统治疗相反,华法林因其副作用,疗效并不优于阿司匹林。WASID试验结果也不推荐阿司匹林无效患者接受支架置入治疗。

     2.弥散加权成像和磁共振血管成像技术

     以往的研究表明,在短暂性脑缺血发作(TIA)后90天内,患者再发脑卒中的平均风险为10%~20%。加拿大Foothill医疗中心在一项前瞻性研究中运用了磁共振弥散加权成像(DWI)和磁共振血管成像(MRA)技术,他们发现,患者在TIA或小卒中发作的24小时内,DWI无病灶者的90天内再发脑卒中风险为4.3%,仅DWI有病灶者的再发脑卒中风险为10.8%,DWI有病灶、且MRA显示动脉闭塞者的再发脑卒中风险为32.6%。

     因此,应用DWI和MRA技术,有助于对后两种更具危险性的TIA患者的甄别和二级预防措施的跟进。该研究重申了把TIA定义为神经影像学无梗死征象的观点。

     3.骨髓间充质干细胞

     骨髓间充质干细胞(MSCs)较易分离,可分化为骨、软骨、脂肪、心肌和骨骼肌肌肉细胞、肝细胞、胶质细胞和神经细胞等。在特定环境下,人类MSCs通过表达神经母细胞标志物而获得神经系统趋化性。Ajou大学医学院对5例持续7天以上的急性大脑中动脉分布区梗死,美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≥7分的患者,在发病1个月以后(取决于自体MSCs在体外扩增周期长短)经静脉分2次输入MSCs,每次5×107个细胞,相隔3~4周。患者的NIHSS评分改善较明显,而且显效快,影像学检查显示脑萎缩程度较对照轻。经静脉输注并分布于全身各器官的MSCs也未见致瘤性。该研究为人类干细胞替代治疗脑梗死提供了初步研究结果,但仍需在大样本双盲试验中加以证实。

     4.我国《脑卒中综合规范临床(内科)诊治研究方案》

     我国“十五”课题协作组采用多中心历史病例对照方法,依据急性脑梗死和脑出血规范诊断和治疗方案,包括卒中单元、诊断、发病不同时间段治疗以及康复和护理等方案,对1115例治疗组和6967例非方案对照组患者进行研究。初步结果证实实施《脑卒中综合规范临床(内科)诊治研究方案》可降低患者的急性期病死率(3.8%对10.7%),减少并发症,6个月病死率(0.5%对7.1%)也显著改善,表明该方案是可以改善预后的良好方法。

     二、脑出血的预防与治疗

     约1/3的脑出血患者会持续出血或在数小时内再出血。重组激活因子Ⅶa是一种治疗血友病的药物,《新英格兰医学杂志》报道了美国哥伦比亚大学Mayer等对303例脑出血的患者进行有关重组激活因子Ⅶa的随机双盲安慰剂对照Ⅱ期临床试验。结果显示,与安慰剂比较,重组激活因子Ⅶa治疗组患者脑软化灶面积明显减小,90天生存率提高11%。两组发生严重动、静脉血栓栓塞性不良事件的患者比例无明显差异(7%对2%)。

     发表在《柳叶刀》杂志上的另一项国际脑出血外科治疗研究(STICH)比较了自发性幕上脑出血早期血肿清除术和保守治疗的疗效,但由于作者排除了可能从血肿清除术受益的患者,结果是两组患者的神经系统症状改善程度和死亡率均无明显差别。

     另一项有趣的研究是韩国Yonsei大学医学院的研究,他们对108464例脑卒中男性患者进行了为期10年的回顾性研究,其中脑出血患者718例。结果显示,血清转氨酶水平升高可能是脑出血的一个独立预测因素,转氨酶水平高的男性是脑出血的高危人群。

    

    中枢神经系统感染和炎性脱髓鞘病

     尽管变异型克雅病患者脑和某些淋巴组织中可以检测到朊毒体PrPSc,但由于其在血中浓度较低而无法检出。Castilla等采用蛋白错误折叠循环扩增(protein misfolding cyclic anmplification,PMCA)技术和Western蛋白印迹技术,在患羊瘙痒症的豚鼠外周血中检测到PrPSc。但由于该技术操作十分复杂,应用于临床还需进一步改进。

     散发型克雅病的病因不明。对散发型克雅病额叶皮层和健康对照者进行差异调节基因的基因芯片研究表明,mRNA表达水平上调的基因有免疫和应激反应、细胞死亡和细胞周期等相关基因,mRNA表达水平下调的基因有突触功能相关基因,而信号转导、金属结合蛋白和蛋白质代谢相关基因的mRNA表达则上下波动。以上发生在散发型克雅病的基因分析结果无特异性,与老年性脑改变的没有差异。

     醋酸glatiramer常规应用于治疗不能耐受 干扰素或 干扰素治疗无效的缓解-复发型多发性硬化患者。芬兰Turku大学一项小样本的前瞻性研究证实,在该类多发性硬化患者中应用醋酸glatiramer的替代治疗,可以降低多发性硬化的复发率。

     在一项非随机对照的临床研究中,研究者对急性重症继发进展型多发性硬化患者进行自体骨髓移植及放疗、环孢素和抗胸腺细胞球蛋白等组合抑制T淋巴细胞的治疗,治疗后3年的随访结果显示,该治疗并未阻止疾病进展,且伴有严重的不良反应。

    

    神经系统变性病和癫痫

     据文献报道,帕金森病在55岁以上人群中的患病率大于1%,75岁以上患病率为3%。由北京协和医院张振馨牵头的多中心、随机抽样研究首次报告,在中国,帕金森病在65岁以上人群中的患病率为1.7%,与国外报告类似。

     研究表明,家族性帕金森病除存在 α整合素、二乙嗪、PINK1以及DJ1突变以外,还存在LRRK2基因(编码dardarin蛋白的富亮氨酸重复序列激酶)突变。美国学者Nichols等在358个家族、767例帕金森病患者中发现,5%甚至更多的患者存在LRRK2基因突变。

     哈佛公共健康大学一项逾95万人的前瞻性研究表明,与不服用维生素E者相比,长期服用者死于肌萎缩侧索硬化的危险降低近50%。

     β内酰胺酶类抗生素如青霉素对神经元死亡有保护作用,这可能与其上调细胞或小鼠体内编码蛋白GLT1基因转录水平有关,作用机制目前仍不清楚。在肌萎缩侧索硬化小鼠模型中,头孢曲松可减缓症状进展,还可通过改善肌力和降低体重来延长寿命(中等程度)。

     多系统萎缩和帕金森病患者均不同程度地表现为自主神经功能障碍,这种功能障碍被认为是由多种变性神经环路的无反应性而引起的。东京大学研究者在一项研究中发现,一种特殊的电流前庭刺激法(noisy GVS)可明显改善该类患者的自主神经功能障碍,尤其是副交感神经的反应性,表现为短阵、高频的心率波动,且不伴有电流前庭刺激法引起的视觉/自体扭转感和姿势反射等不良反应。该治疗方法有较大的应用前景。

     麻醉剂异丙酚(propofol)和硫贲妥钠目前仍是治疗成人癫痫连续状态有效药物,但在儿童癫痫连续状态治疗中,有引起酸中毒、低氧血症、横纹肌溶解和致死性心衰等不良反应的报告,但也有研究者认为以上不良反应可能不是上述药物直接引起。荷兰Wilhelmina儿童医院研究者应用异丙酚治疗儿童难治性癫痫连续状态的总有效率为64%,且不良反应少于硫贲妥钠。因此,他们认为,异丙酚治疗成人和儿童癫痫连续状态均安全、有效。但采用异丙酚治疗儿童癫痫连续状态时,要遵循短期、小剂量(剂量小于67 g/kg/min)的原则。

    

    老年性痴呆

     我国的一项多中心、大样本调查研究证实,我国痴呆亚型的患病率与西方国家相似,在65岁及以上人群中,阿尔茨海默病的总患病率为5.9%,血管性痴呆的总患病率为1.3%。阿尔茨海默病是一种多基因遗传病。Bertram等发现,UBQLN1基因多态性与阿尔茨海默病的发病显著相关,单核苷酸多肽定位在UBQLN1基因第8号外显子下游的内含子上,UBQLN1基因编码ubiquilin-1,与早老素-1和早老素-2存在相互作用。

     早期阿尔茨海默病患者在嗅觉相关脑区可出现神经原纤维缠结,因此,嗅觉减退很多见,这对阿尔茨海默病的早期诊断有重要意义。美国宾夕法尼亚大学的学者们从传统检测的40种气味中,遴选出了方便患者自己识别、勿需医生指导下便能在较短时间内完成检测的10种气味,而且它们的敏感性相同。但该方法仍需其他中心和在不同种族中进行进一步的检验。

     晚期糖基化终产物(AGEs)及其受体在阿尔茨海默病发病中的作用越来越受到重视。日本Kurume医学院学者们发现,患者外周血中晚期糖基化终产物水平检测,可能成为早期诊断阿尔茨海默病的有前途的手段。

     美国梅奥医院学者们在健忘性认知功能障碍患者中进行的多中心、随机、双盲和安慰剂对照的研究表明,维生素 E 2000 IU/天无效,而donepezil 10 mg/天的疗效似乎也有限,而且短暂的,在最初的1年中,认知功能障碍发展成为阿尔茨海默病的患者比例降低,但3年随访期结束时,研究结果并不乐观。

     美国加州大学研究者采用导向手术法,将分泌人类神经生长因子的皮肤纤维母细胞导入胆碱能前脑底部~1厘米长度的区域的应用于早期阿尔茨海默病的临床试验,在22个月的随诊中,简易精神状态量表和阿尔茨海默病评估量表均提示患者认知功能减退速度减慢。连续正电子发射计算机断层扫描(PET)结果显示,治疗后皮层18氟脱氧葡萄糖显著增加。脑组织活检未见肿瘤生长。

    

    运动障碍疾病

     Ros等报告一个常染色体显性遗传的西班牙进行性核上性麻痹家系,经人类基因组筛查,排除了位于17号染色体的tau基因变异,而与1q31.1上3.4 cm区域连锁,该区域至少存在3个基因。对这些基因进行进一步的定义,有助于发现病因,进而制定有效的治疗方案。

     Tourette综合征的典型表现为多发性抽动,不自主发声和言语及行为障碍等。过去,研究者们认为其病因与纹状体多巴胺系统中多巴胺活动过度或多巴胺受体超敏有关。美国耶鲁医学院儿童研究中心的学者们在对174例患者进行的研究中发现,3例患者与SLITRK1(13q31.1)基因突变相关。

     法国Saint Antoine医院进行的一项前瞻性多中心随机对照研究表明,双侧深部电刺激治疗全面性原发性全身肌张力障碍有效,且安全性很好,但患者面部和言语改善不明显,肢体和躯干部痉挛和异常运动的改善优于强直症状的改善。

    

    神经系统遗传性疾病

     美国俄亥俄州立大学研究者应用神经营养因子3(NT-3)进行一项随机对照临床试验。研究者给4例腓骨肌萎缩症(CMT)患者皮下注射递增剂量的NT-3,每周3次,共28周。结果显示,该治疗可使患者感觉神经纤维功能改善,腓肠神经活检可见髓鞘增厚。这可能与NT-3可增加雪旺细胞数量,改善神经功能有关。

     复杂性遗传性痉挛性截瘫(HSPs)患者可合并不同程度的共济失调、构音障碍、周围神经病、视神经萎缩、视网膜色素变性和失聪或智力低下等。分子生物学研究结果显示,HSP基因(SPG)28和SPG29等类型,其发病机制可能部分与轴索传递障碍有关。

     脊髓小脑共济失调(SCAs)的分子生物学和基因连锁研究已经确定了SCA26型,但仍有20%~30%的SCAs家系基因变异与任何已知的SCAs不同。

     伦敦学者对Friedreich型共济失调患者联合进行维生素E和辅酶Q10的治疗,他们发现,患者疾病进展减慢,心脏功能得到改善。