2005年临床医学进展回顾 糖尿病
2005年是国内外糖尿病学界学术交流十分活跃的一年。2005年4月,国际糖尿病联盟(IDF)在德国首都柏林召开了第一届国际糖尿病前期暨代谢综合征大会;6月,糖尿病领域最负盛名的每年一次的学术年会——第65届美国糖尿病学会(ADA)学术年会在美国加利福尼亚州圣迭戈市召开;9月,第41届欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会在希腊雅典举行;10月,中华医学会糖尿病学会在上海举办了糖尿病新概念年会。
纵观国内外重要会议交流的主题,联系今年国内外学术期刊的主要内容,我们就2005年糖尿病学的基础与临床研究热点问题做一概括性回顾。
代谢综合征的新定义
代谢综合征是近年来国内外共同关注的热点问题,其患病率在世界范围内正以惊人的速度增长。无论在2005年ADA年会,还是在EASD年会上,有关代谢综合征的研究报告都占有较大的比例,这些报告涵盖了代谢综合征的流行病学、发病机制及与2型糖尿病、心脑血管事件、糖尿病肾病的关系等内容。代谢综合征是2型糖尿病和心血管疾病的高危因素,对代谢综合征进行早期诊断和早期干预,有助于2型糖尿病和心血管疾病的防治。
各国研究者对代谢综合征诊断和工作定义制订方面非常关注,世界卫生组织(WHO)、美国国家胆固醇教育计划-成人治疗指南Ⅲ(NCEP
ATPⅢ)、欧洲胰岛素抵抗工作组(EGIR)和美国临床内分泌医师学会(AACE)等基于不同的出发点和适用目的先后对代谢综合征进行了定义。其中,WHO和EGIR的定义偏重于基础研究,NCEP
ATP Ⅲ和AACE的定义偏重于临床应用。这些定义的差别,造成了学术交流和临床研究的混淆,特别是在比较不同研究资料时。
基于上述原因,2005年4月14日,IDF在综合了来自世界六大洲糖尿病学、心血管病学、血脂学、公共卫生学、流行病学、遗传学、营养和代谢病学专家意见的基础上,颁布了新的代谢综合征工作定义,这是国际学术界第一个代谢综合征的全球统一定义。
新定义既反映了代谢综合征各种潜在组份的统计学聚集现象,还能集中预测心血管病危险。与以往的定义不同,这次定义将中心性肥胖列为代谢综合征的核心因素,并认为肥胖与2型糖尿病和心血管病高度相关。IDF新的工作定义引起了广泛重视,它确立了新标准和切点,简化了临床操作,为全球范围内的临床实践和流行病学研究提供了简便易用的工具。
肥胖日益受到重视
由于肥胖涉及的相关疾病谱非常广泛,危害性也相当大。因此,2005年的ADA年会也将关注的焦点放在了肥胖上。不仅两位大奖获得者的演讲内容都集中在肥胖领域,而且大会安排的三次全体会议主题也都与肥胖相关。
哈佛医学院的Jeffrey S. Flier教授因在糖尿病和肥胖领域的杰出成就而获得今年的Banting奖,这也是糖尿病领域的最高殊荣之一。Flier教授作了题为“关键的对话:脂肪、大脑和能量平衡的调节”的报告,他认为瘦素的主要功能是使人体从进食状态转为饥饿状态,而不是预防肥胖,脑的瘦素抵抗是人类肥胖的主要原因,它导致能量代谢失衡。
本届大会的另一项杰出科学成就奖颁给了阿尔伯特爱因斯坦医学院的Philipp E.
Scherer教授,他作了题为“脂肪组织:从脂肪‘储藏室’到内分泌器官”的报告。他认为脂肪组织不仅能储存能量,而且还能发出调控信息,影响人体生理机能的各个方面。他们的研究成果对肥胖发病机制的了解及糖尿病的预防和治疗奠定了基础。
儿童与青少年糖尿病
低出生体重和成年后胰岛素抵抗与2型糖尿病的发生有关,推测胰岛素抵抗及相应代谢紊乱可能源于母体宫内营养不良(出生体重为其重要指标)。韩国学者对汉城165名12~15岁的男女青少年进行研究,通过了解出生体重及测定目前的生理指标(包括体重、身高、体质指数、体脂成分和腰围)、血压、血脂谱、胰岛素抵抗和血脂联素水平后发现,胰岛素抵抗与出生体重无明显负相关,但目前超重或青春期体重增长较快组,胰岛素抵抗者较多,且血脂联素水平与胰岛素抵抗呈负相关。女性、低出生体重者或青春期体重增长较快者,血脂联素水平较低。
研究者认为,随着年龄的增加,低出生体重可能预示伴低血脂联素水平的代谢综合征危险增加,可能在青春期体重增长较快或所谓追赶生长期表现突出。因此,妊娠期必须适当补充营养,以预防低出生体重;在儿童期,特别对低出生体重的儿童,不宜给予过高的营养,以免青春发育期出现超重或肥胖,血脂联素水平降低和胰岛素抵抗。
出生体重与2型糖尿病的发病率呈U形相关已经被认识。在2005年ADA年会上,美国Maahs报告了2633例平均年龄为13.7岁的糖尿病患者尿白蛋白/肌酐的检查结果,出生体重<2500
g和>4000 g的患儿,尿白蛋白/肌酐升高率分别为14.4%和16.9%,明显高于正常体重儿,尿白蛋白/肌酐与出生体重也呈U形相关,其机制有待进一步探讨。
强调糖尿病多重危险因素干预
近年来,学术界对血糖、血压、血脂和体重等经典心血管危险因素从基础到临床的理解都比较深入,专家们指出,肥胖、代谢综合征、动脉粥样硬化、心血管疾病、糖尿病合脂肪性肝炎等都与炎症有关,炎症又与脂肪细胞相关联,尤其在非脂肪细胞中,脂肪堆积造成的危害更值得关注。2型糖尿病的干预目标是预防与糖尿病相关的多种并发症,包括预防心血管事件的发病和死亡,预防卒中,预防截肢,预防肾功能不全以及提高患者的生活质量。
2005年的EASD年会上,Camillo Golgi演讲者是荷兰Maastricht大学的Stehouwer教授,他报告的题目是“糖尿病血管功能障碍的多种因素”。他详述了糖尿病和代谢综合征血管病变的3个方面:①
血管柔韧度下降可引起卒中、心衰和冠心病;② 内皮功能缺陷及其发生原因及与心血管疾病的关系,微量白蛋白尿在诊断上有重要意义;③
微循环功能受损本身就可引起胰岛素抵抗和高血压。
另外,Minkowski奖一般都授予进行糖尿病分子机制研究的基础科学研究者,但这次却授予了丹麦Steno糖尿病中心从事流行病学和临床工作的Rossing教授,他演讲的内容是“糖尿病肾病”。Rossing教授根据其长期流行病学研究的结果,提出了糖尿病肾病的危险因素,即患者一旦出现大量蛋白尿,其生存期约为7~14年;他指出,应及早进行降压治疗;对有微量白蛋白尿的患者,即使患者没有高血压,降压治疗仍可使其获益。
2型糖尿病遗传学
1. 候选基因定位
为了更加明确糖尿病基因位点,国际上许多研究人员组成研究联盟,试图通过集中研究资源和采用统一的研究策略来推动研究进展。通过对3000个单核苷酸多态性(SNP)进行研究来进一步明确糖尿病的基因位点。
在2005年的EASD年会上,欧洲研究人员报告,通过对欧洲裔的1239例糖尿病患者和1279名非糖尿病人群进行对照研究后发现,在1号染色体长臂152
Mb位点上有28个基因中的SNP呈群集性,其与2型糖尿病遗传易感性相关。这些基因包括丙酮酸激酶和PKLR基因。但在研究中,研究者尚未发现与糖尿病呈因果关系的具体基因变异。研究人员采用对相关候选基因进行分析的方法,研究了数百个2型糖尿病的候选基因。但迄今为止,在该策略研究的基因中,仅过氧化物酶增殖物激活受体γ(PPARγ)基因与常见2型糖尿病遗传易感性之间的相关性得到了充分肯定。
2.基因预测糖尿病药物治疗反应
遗传背景不仅影响疾病的发生,而且药物疗效的个体差异也与此有关。2型糖尿病遗传学研究的一种新趋势,即在2型糖尿病人群中,研究与能量代谢或血糖控制相关的基因背景和糖尿病患者对治疗反应的关系。
韩国Kang等报告,2型糖尿病对降糖药罗格列酮的反应可能取决于患者的基因构成。该研究纳入166例罗格列酮治疗12周的2型糖尿病患者,通过药物遗传学研究,比较具有某些脂联素基因变异的患者和其他基因型患者在对罗格列酮的治疗反应上存在的差异。
研究显示,脂联素基因变异可以影响罗格列酮的治疗效果,主要反映在对血清脂联素水平和血糖控制方面。与其他基因型患者相比,脂联素SNP 45中GG基因型携带者,其用药后空腹血糖水平和糖化血红蛋白值的下降幅度较小,同时血中脂联素浓度增加幅度也显著减小。同样,SNP
276中GG的携带者空腹血糖的降低程度也较其他基因型者小。
研究者认为,该发现可以帮助医生预测哪些患者对罗格列酮反应最好,从而避免无效或效果不好的“药物试验”。
糖尿病的治疗展望
针对糖尿病发病机制的深入研究,可以获得针对确切靶点的药物,同时可以开发新的干预和治疗方案。
1. 治疗糖尿病的新药
在2005年的EASD年会上,丹麦哥本哈根大学医学院J.J.Holst教授获得了Claude Bernard奖,Holst教授被称为胰高血糖素样肽1(GLP-1)先生。他多年从事糖尿病研究,与同事合作阐明了GLP-1的结构、功能、作用及降解等机制。
在2005年EASD年会上,他演讲的内容是有关近年已成为热点的治疗糖尿病新药——GLP-1及降解GLP-1的双肽酶抑制剂DPP
Ⅳ类药物。Holst教授总结了他数十年积累的从实验室到临床的系列研究结果,研究结果证实了该类药物对治疗糖尿病有效,而且这种疗效体现在多方面,包括改善β细胞功能,促进葡萄糖刺激的胰岛素释放;抑制餐后胰高血糖素分泌,减少肝葡萄糖释放以及抑制食欲、减缓胃排空等。
2. 利莫那班有望用于预防2型糖尿病
2005年EASD年会上发表的一项研究显示,选择性内源性大麻素受体1(CB1)拮抗剂利莫那班可能对2型糖尿病有预防作用。
美国得克萨斯州达拉斯糖尿病中心的Rosenstock报告了利莫那班治疗糖尿病前期亚组为期1年的数据,该亚组的病例来自RIO-Lipids、RIO-Europe和RIO-North
America Ⅲ研究纳入的病例。
这些研究均是多中心随机双盲安慰剂对照试验,评价了5 mg或20
mg利莫那班对超重和(或)肥胖患者的疗效。这些关键性研究的主要终点是体重减轻,次要终点包括腰围、血糖控制和血脂参数。
该研究对糖尿病前期亚组中的1290例受试者进行了分析,糖尿病前期定义为空腹血糖受损(IFG,血糖为100~125
mg/dl)。在这些糖尿病前期受试者中,多个危险因子[高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和甘油三酯水平、胰岛素抵抗、腰围、体重]的改善情况与已发表的利莫那班相关的数据高度一致。
结果显示,利莫那班组体重降低幅度(5 mg组:降低3.2 kg,P=0.002;10 mg组:降低6.9 kg,P<0.001)显著大于安慰剂组(降低1.7
kg),20 mg利莫那班组HDL-C和甘油三酯水平显著改善。20 mg利莫那班有使IFG转变为糖耐量正常的趋势(利莫那班组:46.5%;安慰剂组:39.2%),但没有统计学意义。
来自澳大利亚Caulfield国际糖尿病研究所的Zimmet认为,2型糖尿病进展的两个关键驱动因子是腹型肥胖和胰岛素抵抗,既然利莫那班可以同时改善这两个因子,那么该药物将在2型糖尿病和心血管疾病的防治中有可能发挥重要的作用。
3. 减肥手术并发症为糖尿病治疗提供新思路
Diabetologia杂志在2005年9月发表了美国Patti等的研究结果,该结果显示,以治疗肥胖为目的的胃旁路术可以继发餐后低血糖,这被认为是迟发型倾倒综合征的表现,且通常可通过饮食纠正。但是有些严重低血糖患者经饮食控制和药物治疗后,症状仍不缓解,最终接受了部分胰腺切除术,胰腺病理均显示弥漫性胰岛增生,且以β细胞增生为主。
选择用胃旁路术来减肥的人越来越多,对于一些术后发生难治性严重餐后低血糖的患者,医师应想到胰岛β细胞功能异常的可能性。
美国梅奥医院内分泌科Service等也报告了胃旁路减肥手术的罕见并发症——胰岛细胞增生症(胰岛β细胞功能亢进)。至于胰岛细胞增生症的病因,目前还不清楚。Service等认为,胃旁路手术似乎可使β细胞营养因子水平升高,导致β细胞和胰岛增殖,胰岛素分泌过多和发生餐后低血糖。Service等认为,有证据表明,肠道激素可能介导了这一过程。
华盛顿大学内分泌科Cummings在评论中指出,该研究报告的是胃旁路手术的一个新的并发症,但人们有可能利用胃旁路手术的这一作用来治疗2型糖尿病。他认为这是一个有希望的发现,胃旁路手术中的某些因素可使β细胞再生,如果能找到这些因素,人们就可以利用它们来治疗糖尿病。
中国医学科学院北京协和医院 王姮 肖新华
王 姮
中国医学科学院北京协和医院内分泌科糖尿病学教授、博士生导师。
对少年和儿童糖尿病所进行的研究曾获得卫生部科技进步二等奖,与方福德教授合作进行的2型糖尿病像系易感基因筛查与分析研究,获得中华医学科技一等奖。
王姮教授现为国家药典委员会委员、《中华内科杂志》、《中华医学杂志英文版》及《英国医学杂志中文版》等杂志编委。
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