判断乙肝病情和疗效检测HBV cccDNA

　　乙肝病毒（HBV）cccDNA的全称是乙肝病毒共价闭合环状DNA，是
乙肝病毒前基因组RNA复制的原始合成模板，是乙肝病毒持续感染的
关键因素，也是乙肝病毒复制的“发动机”，虽然其含量较少，每个
肝细胞内只有约5～50个拷贝，但对于乙肝病毒的复制以及感染状态
的建立具有十分重要的意义。HBVcccDNA是乙肝病毒复制最特异的指
标，其灵敏性和准确性都要超过目前常用的HBVDNA检测。以往最为权
威的检测乙肝病毒的指标是HBVDNA，但是临床和实验发现，一些乙肝
病人血液检查HBVDNA已经呈阴性，但是病情并未缓解，患者病毒复制
并未停止，原因在于患者病毒的核心“发动机”并未捣毁。要想真正
了解乙肝病毒复制情况、传染性和抗病毒治疗的效果，最为权威的指
标应该是HBVcccDNA，乙肝治疗只有清除了细胞核内的cccDNA，才能
彻底消除乙肝患者病毒携带状态。目前通过抽血化验检测出外周血单
个核细胞内和肝组织的HBVcccDNA，这样可以避免和克服以往乙肝病
毒指标检测的局限性，cccDNA检测是目前诊断乙肝病情和判断疗效最
有潜力和价值的指标。检测HBVcccDNA有如下意义：
　　第一，cccDNA可作为评价抗乙肝病毒药物的新指标。目前临床上
评价干扰素、核苷类似物这些抗乙肝病毒药物的疗效，主要依靠检测
乙肝病毒e抗原和乙肝病毒DNA水平高低、肝功能变化情况以及肝组织
的病理学改变等，这些指标对临床医师判断患者病情而言非常重要和
实用，也是临床医师选用抗乙肝病毒药物的依据。然而对于乙肝治疗
是否取得实质性成果，乙肝病毒是否真正得到抑制，尚缺乏可靠的指
标；对于乙肝患者何时停用抗病毒药物、停用抗病毒药物后乙肝病毒
是否会重新复制活跃导致乙肝复发，则缺乏客观而有效的指标。开展
外周血及肝细胞内HBVcccDNA的动态定量监测可以解决这个问题。治
疗前后肝细胞内HBVcccDNA含量的变化应该纳入到抗乙肝病毒药物评
价的指标体系中来，从一定意义上说，只有能够彻底清除HBVcccDNA
的药物，才能算是真正“有效”的抗病毒药物。
　　第二，检测HBVcccDNA可作为评价抗乙肝病毒是否能感染肝外组
织的客观指标之一。乙肝病毒不仅仅是一种嗜肝病毒，它也有一定的
泛嗜性，一些肝外组织中也可检测到乙肝病毒DNA，如肾脏、胰腺以
及外周血单个核细胞（PBMC）等。通过对人体其他组织器官的cccDNA
的检测，可以了解到肝外组织乙肝病毒感染情况。
　　第三，检测HBVcccDNA可评价乙肝患者病情和传染性大小。临床
研究发现，70％以上中度或重度乙肝患者血清cccDNA都呈阳性，说明
乙肝患者病情轻重和乙肝病毒复制的强弱有一定关系。从理论上推测，
当肝脏组织处于炎症活动阶段时，存在于肝细胞胞质和线粒体中的转
氨酶等酶类在肝细胞被破坏时能释放到血液中，那么存在于肝细胞核
内的cccDNA分子在肝细胞变性、坏死时应该也可以释放到血液中，而
且病情越严重、变性坏死的细胞越多，对于同一位患者而言，在某一
时间段内，其血液中的cccDNA水平应该也相应地越高。因此HBVcccDN
A水平对判断病情有意义。目前通过肝活检来监测乙肝患者肝组织中
的cccDNA水平变化存在着一定困难，因而监测外周血cccDNA的动态变
化，也许更具有现实意义。

 解放军302医院医学博士刘士敬 2005.12.14