关于优化降压方案机制的新思考

——AHA会议ASCOT亚组研究新信息

    继今年美国心脏病学会(ACC)和欧洲心脏病学会(ESC)先后公布ASCOT降压分支研究的初步结果和总体结果后,在近期召开的美国心脏学会(American Heart Association,AHA)年会上,又进一步公布了ASCOT的2个亚组研究结果,对以氨氯地平为基础、必要时联合培哚普利的优化降压方案,在改善预后方面优于以阿替洛尔为基础、必要时联合噻嗪类利尿剂的机制作了进一步探索。

    中心动脉压对心血管预后影响更大

     临床上门诊常规测定的肱动脉压是高血压患者临床预后的重要预测指标。长期以来,人们假设,肱动脉压可准确反应中心主动脉的压力,从而反应左心室的压力负荷。这种假设并非在所有情况下都可靠,因为在不同类型降压药降低肱动脉血压幅度相同时,对中心主动脉血压的影响不同。而中心主动脉血压与心血管预后的关系更密切。

     ASCOT-CAFE(Conduit Artery Functional Endpoint,大动脉功能终点)是预先设计、并在英国和爱尔兰两地完成的ASCOT亚研究。它对ASCOT降压分支中的2199例患者的大动脉功能终点进行了亚组分析。

     CAFE评价了以氨氯地平为基础和以阿替洛尔为基础的不同降压联合用药方案对中心动脉血压(Central Arterial Blood Pressure, CABP)和肱动脉血压的作用,并对比分析CABP和肱动脉血压对心血管和肾脏预后的影响。它还同时检验,使用常规上臂袖带测定的外周动脉压力是否可成为CABP的可靠替代指标。

     CAFE研究结果显示,试验结束时,尽管两组外周肱动脉收缩压下降幅度几乎相同(仅相差0.7 mmHg),但以氨氯地平为基础的降压方案降CABP的幅度显著大于阿替洛尔为基础的降压方案。中心动脉收缩压的差值为4.3 mmHg(图1),中心动脉脉压的差值为3.0 mmHg。因此,常规外周血压测定不能成为CABP的完美替代指标。

     统计学分析显示,两种降压策略之间存在的对CABP下降幅度的差异,是心血管和肾脏事件以及血运重建术复合预后终点的重要决定因素。这可能有助于解释:虽然ASCOT降压分支总体结果显示两种降压策略的平均收缩压仅相差2.7 mmHg,但预后终点却存在巨大的差异。

     CAFE研究提示,肱动脉压测定结果过高估计了阿替洛尔为基础降压方案的血液动力学作用,而低估了氨氯地平为基础±培哚普利降压方案对CABP和血液动力学的作用。因此,应重新思考和评价不同类别降压药的治疗作用。对动脉生物学机制缺乏优势作用的β受体阻滞剂阿替洛尔,可能对靶器官提供的保护较弱。CAFE研究的重要意义在于,进一步强化了抗高血压药物保护靶器官和改善预后的主导作用是降血压作用。仅根据药物对外周肱动脉的诊室降压效果,来推测“降血压”以外的获益不能令人信服。

    “新”、“老”降压方案与

    他汀类药物相互作用明显不同

     设计ASCOT时,就已经了解β受体阻滞剂和噻嗪利尿剂对糖、脂代谢有不良影响(降低高密度脂蛋白胆固醇,升高甘油三酯和血糖水平)。因此,研究者假设,联合使用氨氯地平和培哚普利不产生不良代谢作用,而且在降低总的心血管事件方面优于传统降压药物的联合应用。此外,阿替洛尔与利尿剂的不良代谢作用可能在一定程度上削弱阿托伐他汀的有益作用。因此,在ASCOT的降脂分支分析中,以氨氯地平为基础的降压方案联合阿托伐他汀的效果会进一步优于以阿替洛尔为基础降压方案与阿托伐他汀的联用。

     为了评价氨氯地平为基础降压方案与阿托伐他汀对ASCOT的主要终点或心血管事件是否会产生协同作用,研究者将ASCOT降脂分支的10305例患者分为4组,进行回顾性2×2分析,每组约有2500例患者。4组分别为①氨氯地平为基础降压方案+阿托伐他汀;②氨氯地平为基础降压方案+安慰剂;③阿替洛尔为基础降压方案+阿托伐他汀;④阿替洛尔为基础降压方案+安慰剂(图2)。

     ASCOT降脂分支2×2分析结果显示:

     在主要终点(致死性冠心病和非致死性心肌梗死)方面(图3),ASCOT降脂分支总体结果显示,阿托伐他汀较安慰剂相对危险下降36%(P=0.0005);氨氯地平为基础降压方案+阿托伐他汀相比+安慰剂下降53%(P<0.0001);阿替洛尔为基础降压方案+阿托伐他汀相比+安慰剂下降16%(P=0.295,无显著差异)。

     在次要终点方面:

     总冠心病事件:

     ASCOT降脂分支总体结果显示:阿托伐他汀较安慰剂相对危险下降29%(P=0.0005);氨氯地平为基础降压方案+阿托伐他汀对比+安慰剂下降42%(P<0.0001);阿替洛尔为基础的降压方案+阿托伐他汀对比+安慰剂下降15%(P=0.205,无显著差异)。

     致死和非致死性脑卒中:

     ASCOT降脂分支总体结果显示:阿托伐他汀较安慰剂相对危险下降27%(P=0.0236);氨氯地平为基础降压方案+阿托伐他汀对比+安慰剂下降31%(P=0.088);阿替洛尔为基础降压方案+阿托伐他汀对比+安慰剂下降24%(P=0.129)。

     在氨氯地平为基础和阿替洛尔为基础的两种不同降压方案中,降脂和降压之间协同作用的P值针对主要终点为0.025,达到统计学意义。氨氯地平为基础降压联合使用阿托伐他汀对主要终点的获益,在加用阿托伐他汀90天内就达到统计学意义,即联合他汀治疗在氨氯地平单药治疗期间就达到了统计学显著差异。

     ASCOT降脂分支的2×2分析提示,以氨氯地平为基础的降压治疗方案联合阿托伐他汀对心血管预后的改善具有协同作用。这种协同作用主要来源于氨氯地平与阿托伐他汀。目前,有不少基础研究已经证明氨氯地平与阿托伐他汀在改善血管内皮功能方面具有明确的协同作用(1+1>2)。

     回顾降压治疗策略研究的历程,从早期寻求降压获益的证据,到近期探寻血压控制达标可获更大的益处,目前已经走出“头对头”比较的怪圈,正向着优化联合降压方案的方向发展。ASCOT研究无疑开创了对不同联合降压方案进行比较并获得成功的先例。ASCOT的主要研究者在解释ASCOT两种不同降压方案对终点结果产生巨大差异的原因时,列举了以下5个可能的机制:

     1. 氨氯地平±培哚普利更优的血压控制;

     2. 氨氯地平±培哚普利降压以外的有利作用;

     3. 阿替洛尔±苄氟噻嗪降压以外的不利作用;

     4. 阿替洛尔±苄氟噻嗪与他汀类不利的相互作用;

     5. 氨氯地平±培哚普利与他汀类有利的相互作用。

     ASCOT-CAFE研究连同ASCOT降脂分支2×2研究让我们对其中的第1、4、5点有了更加深入的理解,同时也启发我们对临床上如何选择一个更加优化的降压方案产生更多的思考。

中国医师协会循证医学专业委员会主任委员 同济大学医学院院长     胡大一