HBeAg阴性慢性乙型肝炎研究进展
在乙型肝炎病毒(HBV)感染的自然史中,HBeAg阴转往往代表炎症缓解。但在部分感染者中,感染初始可能即为HBeAg阴性;还有一部分慢性肝炎患者,在发生HBeAg阴转后炎症活动仍未停止,我们将HBeAg阴性且存在病毒血症的情形定义为HBeAg阴性的HBV感染。这种类型的感染在亚洲和欧洲南部占HBV感染者的比例约30%~80%,且有逐年增多的趋势;而在欧洲北部和美国只占10%~40%。
近年来对这种类型感染的形成机制有了深入研究。一般认为,这种类型感染者的抗病毒治疗与HBeAg阳性HBV感染明显不同,停药标准较难确定,停药后复发者较多。最近聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周临床研究结果显示,采用派罗欣治疗持续应答率明显提高,本文结合这一研究结果讨论HBeAg阴性慢性乙型肝炎感染及治疗进展。
一、HBeAg阴性慢性乙肝的定义
指HBsAg阳性>6个月,HBeAg阴性≥6个月;HBV DNA阳性(任何非扩增法)或定量>105拷贝/ml;有肝损伤的证据,ALT>2×ULN至少1次,或>1.5×ULN间隔2个月或以上至少2次;肝组织学检查有乙肝相关的中、重度炎症坏死;排除合并其他嗜肝病毒感染、嗜酒、使用肝毒性药物、自身免疫性肝病或代谢性肝病等。
HBeAg阴性慢性乙肝在慢性乙肝的自然史中处于较晚期阶段,病人年龄往往较HBeAg阳性乙肝患者大,平均40岁左右,且以男性患者为主。肝组织病变和纤维化较重。在临床上,病情的波动更常见且很少自发缓解。
HBeAg阴性慢性乙肝应当与HBsAg非活动性携带状态相鉴别。 后者是指HBsAg阳性,HBeAg阴性,可有抗-HBe阳性,HBV DNA(PCR)<105拷贝/ml,但多数测不出,肝功能检查长期正常,肝脏组织学检查正常或仅有轻度炎症改变和纤维化,预后好。
二、HBeAg阴性慢性乙肝的
发生率
近年HBeAg(-) 慢性乙型肝炎(CHB)病人比例逐渐增多,已引起广泛关注。文献报道亚洲慢性乙肝患者中,HBeAg(-)肝炎在日本占19%;中国大陆为21%~40%,中国台湾为20%,中国香港为11%;印度为16%。
最近广州南方医院通过大样本横断面回顾性调查分析,对2000~2003年1686例CHB患者的住院病历进行全面回顾性调查,分析ALT水平、HBV
DNA定量、肝组织病理炎症分级及纤维化分期等临床指标之间的相关性,并分析HBeAg(-)和HBeAg(+)CHB上述指标间的差异;了解HBeAg(-)和HBeAg(+)两类患者临床相关因素的异同,以便为临床治疗策略提供有益的提示。
结果显示,HBeAg(-)肝炎628例,占37.3%;HBeAg(+)肝炎1058例,占62.7%。总体上HBeAg(+)组的ALT、HBV
DNA水平均高于HBeAg(-)组;HBV DNA≥105拷贝/ml时,HBeAg(+)组和HBeAg(-)组的ALT水平均高于HBV
DNA<105拷贝/ml时的ALT。总体上HBeAg(+)组的肝组织炎症及纤维化程度均低于HBeAg(-)组,但当HBV
DNA<105拷贝/ml时,两组肝组织炎症分级无明显差别。
该研究表明,我国CHB病例中HBeAg(-)病例近年有增多的趋势。HBeAg(-) CHB肝脏组织学损害明显重于HBeAg(+) CHB。无论HBeAg(-)还是HBeAg(+)
CHB,病毒复制活跃时的肝炎活动均重于病毒复制水平较低时的肝炎活动。
三、感染形成机制
自1989年以来,肝病学家从病毒变异的角度对HBeAg阴性HBV感染的形成机制进行了深入探讨,发现了几种有代表性的导致HBeAg阴性的变异位点,这些变异位点分别从前C
mRNA的转录、HBeAg前体的翻译及HBeAg前体的翻译后加工三个水平,导致HBeAg阴性HBV感染。
1. 转录水平
迄今为止,核心启动子(BCP)变异与HBeAg阴性HBV感染的关系基本明确。在研究HBeAg阴性HBV感染者时发现,BCP变异很常见,变异类型包括nt1752~1776区段内的点突变和不同长短片段的缺失,以T1762/A1764联合点突变最常见。体外实验发现,T1762/A1764联合点突变影响前C
mRNA的转录效率,使得该mRNA转录水平下降至1/5~1/3,导致HBeAg表达水平明显降低。
2. 翻译水平
在翻译水平上影响HBeAg形成的因素主要是HBV前C基因,包括A1896即前C终止密码子变异和前C起始密码变异。A1896变异使得前C第28位密码子由UGG突变为UAG(终止密码),造成HBeAg前体翻译提前终止。前C起始密码突变大约占前C变异的10%。A1896突变株在东亚及地中海国家很常见。目前业已明确A1896变异株的出现具有基因型依赖性,即D,
B 和C型常见。
3. 翻译后水平
HBeAg前体在核糖体内从前C
mRNA上翻译出时,携带着29个氨基酸的信号肽,进入内质网并经特异性的信号肽酶切割,同时将羧基端的数个氨基酸残基切除,方能成为可分泌性的HBeAg。nt1862C→T的变异导致前C第17位密码子由缬氨酸突变为苯丙氨酸,是较多见的突变。
四、抗病毒治疗
慢性乙型肝炎抗病毒治疗的目的是通过有效的治疗,持续控制HBV感染,通常将HBeAg转为抗HBe作为评价治疗效果的标志之一,但HBeAg阴性病人不可能出现血清学转换,因此需要利用其他的指标来评价治疗效果。
1. α干扰素
α干扰素治疗可能减缓肝硬化病人出现终末期并发症,进展快的患者应尽早接受干扰素治疗。长效干扰素单用或联合其他抗病毒药物可能会增强其抗病毒效果。α干扰素治疗HBeAg阴性、抗-HBe阳性患者的合适疗程目前尚未确定。今后需要对联合治疗过程中的病毒复制和免疫应答进行研究,以寻找具有协同抗病毒作用的药物。
2. 拉米夫定
拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性肝炎病人,30%患者在治疗3年时可获得完全应答。小部分患者病情复发与原有肝炎的发作有关。发生YMDD变异的患者,病情不可能很快缓解。这些病人在病毒反跳后出现的病情复发大部分较轻。拉米夫定长期治疗也可能导致肝功能恶化,可能与治疗过程中的YMDD变异产生有关或与拉米夫定停药后原有病情发作有关。严重的临床不良事件多发生在肝硬化病人,特别是Child
Pugh C级病人。
拉米夫定对HBeAg阴性慢性肝炎病人发展成肝硬化有无作用现在还不明了。不同的研究获得了不同的结果,主要是因为病人入选标准不同及代偿性肝硬化病人的病情不同。目前较为肯定的结果是,等待接受肝移植的失代偿肝硬化病人短期接受拉米夫定治疗是有益的。拉米夫定与其他抗病毒药物的联合治疗现正在进行研究,但到目前为止没有令人满意的结果。
3. 聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)
聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)是一种新型干扰素,其主要特点是半衰期长,用药次数减少,对病毒抑制作用持久,疗效较普通α干扰素高。
最近发表的一项大规模临床研究分别以聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2a联合拉米夫定、 单用拉米夫定治疗了537例HBeAg阴性慢性乙肝患者,疗程为48周,停药后随访24周(共72周)。在治疗结束时(48周),ALT复常率在三个组分别为38%、49%和73%,HBV
DNA<400拷贝/ml在三组分别为63%、87%和73%,提示拉米夫定较聚乙二醇干扰素α-2a有更好的近期疗效。但拉米夫定在停药后复发率远超过聚乙二醇干扰素α-2a。在72周时三组HBV
DNA<2×104拷贝/ml的患者分别为43%、44%和29%,三个组HBV
DNA<400拷贝/ml的患者分别为19%、20%和7%,ALT复常率分别为59%、60%和44%,提示应用聚乙二醇干扰素α-2a的两个组均优于单用拉米夫定组,且二者合用不能增加疗效。在肝脏组织学方面,拉米夫定和聚乙二醇干扰素α-2a的疗效差别不大。其中三组肝脏炎症坏死改善率分别为55%、46%和46%,纤维化改善率分别为15%、13%和18%。在两个聚乙二醇干扰素α-2a治疗组共有12例患者出现了HBsAg转阴,单用拉米夫定组无1例HBsAg转阴。
在2005年欧洲肝病年会进一步报道了该临床试验停药1年(96周)的研究数据。与72周类似,三组HBV DNA<2×104拷贝/ml的患者分别为42%、41%和31%。HBV
DNA<400拷贝/ml分别为17%、14%和8%。ALT复常率分别为59%、52%和43%。该数据提示,聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阴性慢性乙肝在停药1年后仍可维持一定疗效。
4. 阿德福韦
阿德福韦已获得批准用于治疗慢性乙型肝炎。研究表明,10 mg/日阿德福韦的安全耐受性好,在HBeAg阴性病人的临床试验中发现其安全性与安慰剂差不多,因此选择10
mg/日用于治疗慢性乙型肝炎,对肾功能有轻中度损害的病人该剂量仍然安全,对于肌酐清除率低于50
ml/min的病人和接受血液透析的病人需要调整剂量。到目前为止,阿德福韦治疗48周未出现2种常见的耐药突变,但阿德福韦治疗48周停药后几乎所有的病人复发。因此对HBeAg阴性病人来说可能需要长期接受阿德福韦甚至终生治疗。
5. 恩替卡韦
在一项较大规模的双盲、随机对照、多中心III期临床研究,所纳入的648例病人为HBeAg(-)/抗HBe(+)慢性乙型肝炎患者,未接受过核苷类似物治疗。结果显示,恩替卡韦(ETV)可有效治疗HBeAg(-)/抗HBe(+)慢性乙型肝炎病人。治疗48周后的组织学改善率、HBV
DNA阴转率分别为70%和91%, ALT复常率分别为86%和81%。然而,到目前为止没有停药后持续应答的数据报道。
聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)和新的核苷类药物的开发和临床应用,为HBeAg(-)慢性乙型肝炎抗HBV治疗提供了新的选择。然而,现阶段综合评价不同抗病毒药物的疗效比较困难,难以给出肯定的结论。
如仅从HBeAg(-)慢性乙型肝炎治疗48周的持续应答率考虑,聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)无疑是目前最佳的选择。
广州第一军医大学南方医院感染内科 侯金林
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