骨性关节炎非手术治疗进展

     骨性关节炎(OA)是以关节软骨进行性损害为特征的慢性关节紊乱综合征,是一种最常见的关节疾患,也是影响老年人生活质量的最常见病因之一。根据流行病学调查,55~64岁的人群中的OA发病率达40%。随着世界老龄化人口的增加,OA的发病率也呈现逐年上升趋势。目前OA治疗多是在患者OA发展到晚期后行关节置换术,但是在OA早中期的时候没有能够阻止病程进展的治疗方法,因此,应根据循证医学原理合理利用现有的各种治疗方法,以求最大程度地改善病情,减轻患者痛苦。进一步的研究则应明确OA的发病机制,并寻找能够改变OA病程的治疗方法。

    骨性关节炎病因学进展

     OA的病理学特征包括关节软骨的破坏、软骨下骨的改变(硬化、囊性化)及骨赘形成。关节软骨的破坏常开始于软骨表面的局灶性损伤,然后发展为更大范围的软骨破坏。研究表明,OA初期关节软骨表面的纤维样改变与软骨基质中小分子蛋白多糖的丢失相关,蛋白多糖的丢失导致胶原酶对二型胶原和蛋白聚糖的剪切和降解增加。

     在OA软骨组织中,细胞外基质的降解超过了其合成,导致软骨基质总量的减少和关节软骨的破坏。此过程主要由蛋白酶活性升高所致,特别是基质金属蛋白酶(MMP)。研究表明,MMP3、MMP13、MMP14等多种MMP在OA患者软骨组织中表达升高。最近发现的一种金属蛋白酶--蛋白聚糖酶,在蛋白聚糖的降解中起主要作用。目前已确定的蛋白聚糖酶有ADAMTS-1、ADAMTS-4和ADAMTS-5。

     随着病情进展,软骨局部pH值降低,软骨细胞分泌的组织蛋白酶B、蛋白酶L和蛋白酶K导致软骨进一步破坏。与此同时,MMP的抑制物TIMPs表达下降,更促进了关节软骨基质的降解。

     由滑膜和软骨细胞所产生的细胞因子,特别是IL-1和TNF-α,在软骨降解中起到重要作用,前列腺素(PGE)和白三烯也参与此过程。这些促炎性细胞因子诱导表达的NO,也参与了软骨的分解代谢,并诱导软骨细胞凋亡。因此,PGE2和NO是OA治疗干预的重要靶向目标。

     目前认为,在有症状的OA中,滑膜炎普遍存在。在炎症刺激下,关节滑液中的MMP浓度迅速升高,而透明质酸的分子量和浓度都明显降低。最近研究发现,在关节滑液中存在的软骨寡聚蛋白(COMP),在大关节的加速退变过程中显著升高,其含量变化可作为病情监测的指标。这些分子表达的改变说明关节炎症能加速关节破坏。OA患者血清中的C反应蛋白水平也有中度升高。

     骨性关节炎的病因尚不明确,遗传、环境等因素,特别是老化过程,以及正常的磨损、慢性损伤、肥胖、饮食习惯等都是可能的致病因素。现代生物学研究表明,细胞因子、生长因子、免疫因素等都与OA发病有关。有证据显示,以下原因均可导致OA的发展:(1)年龄;(2)遗传因素;(3)肥胖;(4)机械与外伤因素;(5)内分泌紊乱;(6)自由基对关节软骨的影响等。

    骨性关节炎的

    非药物性保守治疗

     非药物性保守治疗是药物治疗及手术治疗等的基础。对于初次就诊但症状不重的OA患者而言,这应该是临床医生首先推荐的治疗方式,具体包括:患者疾病知识教育;物理治疗;减肥。

    骨性关节炎的药物治疗

     对于经过单纯的非药物性保守治疗没有明显效果的OA患者,则可采用相关的药物治疗,治疗药物分为改善症状和改变病情两类药物。改善症状的药物主要是镇痛抗炎类药,如对乙酰氨基酚及非类固醇类抗炎药(NSAIDs);改变病情的药物是指有望延缓甚至逆转骨性关节炎病程的药物。对早期或中期的骨性关节炎患者,药物治疗具有简便易行、疗效可靠及易于维持的优点。应根据每例患者的需要并权衡利弊来选择治疗方案。

     1.镇痛抗炎类药的基本用药原则

     对于中度至重度疼痛的OA患者,首先推荐使用非类固醇类抗炎药(NSAIDs)。NSAIDs药物用量应该从小剂量开始,只有在疗效不佳时才可以增加剂量至抗炎的水平。无论在任何时候,都不能同时应用两种不同的NSAIDs药物,因为这类药的不良反应具有协同作用,且合用镇痛效果没有明显增加。非类固醇类抗炎药中有的药物如阿司匹林、水杨酸、保泰松、吲哚美辛和萘普生等,对关节软骨基质蛋白聚糖合成有抑制作用,不利于骨性关节炎,不宜选用,至少不应长期使用。另一些药物如萘丁美酮、双氯芬酸、美洛昔康、依托度酸、舒林酸和阿西美辛等,对软骨基质蛋白聚糖的合成无不良影响,甚至有促进合成作用,适于选用。

     对于剧烈疼痛的OA患者,如果经过上述治疗后症状没有明显缓解,或者不适合应用NSAIDs药物时,则可以应用阿片类药物止痛。经常选用的这类药物有可待因和曲马多。曲马多是一种作用较弱的类阿片合成药物,能抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的重摄取,可用于对NSAIDs治疗无效或对NSAIDs有禁忌证的患者。最近的研究发现,曲马多与对乙酰氨基酚联合应用的镇痛效果比单用时明显提高。阿片类镇痛药物的主要不良反应是恶心、呕吐、眩晕、便秘等。

     2.非类固醇类抗炎药的安全性考虑

     在选药过程中,医生应根据药物特性和患者情况综合考虑,个体化用药。

     1)胃肠道安全性

     一直以来,胃肠道安全性是NSAIDs药最受关注的焦点问题,消化不良、腹痛和恶心呕吐是NSAIDs药最常见的副作用。胃肠道粘膜损伤,如溃疡、出血、穿孔及梗阻也是常见的副作用。服用NSAIDs药物导致上消化道出血的危险因素包括:年龄大于65岁、有上消化道溃疡史或上消化道出血史、同时服用糖皮质激素和抗凝药、长期吸烟或者饮酒等。由于胃肠道组织中COX-2受体含量较低,而昔布类药物主要作用于COX-2,不作用于COX-1,所以胃肠道安全性较好;萘丁美酮、美洛昔康对COX-2作用较强,而对COX-1作用较弱,也具有较好的胃肠道安全性。

     2)肾脏安全性

     NSAIDs药物的肾脏毒性主要是可抑制肾脏前列腺素,影响其对肾脏有效血流量的调节。肾脏副作用的风险因素包括严重的血液动力学损害,如出血,脱水,中度/重度的充血性心力衰竭,过度利尿,以及有或没有腹水的肝硬化患者。本身患有肾脏疾病的老年人服用NSAIDs药的肾脏毒性风险大大增高。萘丁美酮在进入肾脏前被转化成非活性代谢产物,因此,对肾脏功能影响较小。

     3)心血管安全性

     2005年2月,FDA专家顾问委员会就“COX-2特异性抑制剂会增加严重心血管不良反应”的问题进行了为期3天的听证会,报告的结果显示,昔布类药物能增加心血管不良反应的发生率,而不同NSAID之间心血管危险性存在差异,非昔布类NSAID的总体相对危险为1.12。其中吲哚美辛最高为1.71,萘丁美酮最低为0.83。

     4)对血小板的影响

     由于COX-1能够激活血小板产生血栓素A2,具有血小板聚集、血管收缩和血管增生的作用,而COX-2催化产生前列腺素则有与之拮抗的作用。COX-2特异性抑制剂仅抑制COX-2而不抑制COX-1,从而造成血小板聚集和血管收缩,使血压升高,并易发血管栓塞事件。Jeremy等研究了几种COX抑制剂,包括吲哚美辛、奈普生、6-MNA(萘丁美酮代谢产物)和萘丁美酮对血小板聚集和血栓素A2生成的影响,发现血小板聚集和血栓素A2生成受到抑制的顺序如下:吲哚美辛>奈普生>6MNA>萘丁美酮。Jennings等研究了萘丁美酮1g/d治疗病人的出血时间,发现与安慰剂对照组没有区别,指出萘丁美酮可安全地用于术前。

     3.改变骨性关节炎病情的药物

     虽然有以上的许多种药物可以治疗骨性关节炎,但是目前尚缺少可以使骨性关节炎的病程逆转和停止的药物。因此,许多患者最后发展到中晚期,不得不接受手术治疗。氨基葡萄糖既能抗炎止痛,又有延缓骨性关节炎发展的作用,被认为是第一个改变骨性关节炎病情的药物或慢作用药,体外实验也证实其对软骨代谢有良好作用,也称其为软骨保护剂。长期使用氨基葡萄糖治疗可阻止膝关节骨性关节炎的发展。氨基多糖、硫酸软骨素等对于膝关节OA的治疗价值仍在进一步的研究之中。

     双醋瑞因可以抑制金属蛋白酶的活性及稳定溶酶体膜而发挥抗炎及对关节软骨的保护作用,从而改善骨性关节炎的病程。试验证明该药能明显改善患者症状,且其不良反应仅为短暂腹泻。在一项为期3年,随机对照双盲设计的临床研究中,507名髋关节原发性骨性关节炎接受了双醋瑞因(50 mg,2次/d)或安慰剂治疗,结果显示,双醋瑞因治疗组患者病情进展程度(影像学检查关节间隙减少大于0.5 mm)显著低于对照组。

     总之,虽然骨性关节炎是医学领域的一大难题,但目前正在进行的大量基础及临床方面的研究将使人们对其认识不断深入。临床医生应不断更新自己的相关知识,并根据患者的具体情况,提出针对性的个体化治疗方案。

西安第四军医大学西京医院骨科     王臻