格列美脲的双重作用机制

 促进胰岛素分泌 增加胰岛素敏感性

     糖尿病与心脑血管疾病有密切联系已成为不争的事实。著名的UKPDS研究表明:HbA1c每降低1%,可使致死性心梗发生危险降低14%、心衰降低16%、卒中降低12%、微血管终点降低37%、外周血管病相关的截肢或死亡危险降低43%,因此严格控制血糖对于糖尿病患者十分重要。

     磺脲类药物通过作用于胰岛β细胞上的受体,促进胰岛素分泌,从而起到降血糖作用。格列美脲(亚莫利)是新型第三代磺脲类降糖药,该药除具有刺激胰岛素分泌作用外,独立于胰岛素的胰外作用是亚莫利独特的药理作用方式,如促进肌肉组织对外周葡萄糖的摄取,减少肝脏内源性葡萄糖的产生。

    促进胰岛素一相分泌

     许多研究表明,亚莫利能有效改善2型糖尿病患者的血糖控制。一些动物实验也证实其胰外作用,后者包括增强葡萄糖转运蛋白的作用,还有2项研究提示,亚莫利能刺激餐后胰岛素分泌。

     美国一项研究评价了亚莫利对新诊断为2型糖尿病患者的胰岛素分泌和胰岛素敏感性的影响,对亚莫利的确切作用机制进行了分析。研究表明,亚莫利通过改善胰岛素分泌和敏感性,能使新诊断糖尿病患者的血糖得到理想控制,对第一相和第二相胰岛素分泌均有刺激作用。其作用机制主要为,通过改善外周组织胰岛素抵抗,恢复β细胞胰岛素含量,可以降低基础胰岛素水平;另一方面,促进β细胞对高血糖的识别,增强葡萄糖转运蛋白2的功能,从而改善糖负荷后胰岛素水平。

     该研究共纳入14例新诊断为糖尿病的男性患者和10名健康男性作为对照。糖尿病患者每日口服亚莫利,起始剂量为2 mg,每2周增加1 mg,直至空腹血糖降至6.7 mmol/L,维持该剂量直至24周研究结束。两组受试者于治疗前后均接受OGTT试验。由于在该研究中,健康对照组于糖负荷45分钟时达到胰岛素峰浓度,因此将45分钟内胰岛素累积反应(CRs),作为反映一相胰岛素分泌的指标。

     结果显示,糖尿病组患者接受治疗后空腹血糖水平(FPG)显著降低(P<0.001);同对照组相比,治疗前糖尿病组患者血浆胰岛素水平显著升高(P<0.001),治疗后则显著降低(P<0.01);治疗前一相胰岛素分泌被明显抑制,治疗后恢复正常(见图1、表1),治疗后总胰岛素分泌显著改善;治疗前胰岛素达峰时间显著延迟,治疗后得到改善;治疗后胰岛素敏感指数(ISI)得到显著改善,其中6/14例恢复正常(见表2)。

     对第一相和第二相胰岛素分泌均有刺激作用是亚莫利的一大优势,其他许多磺脲类药物并不具备。格列本脲仅能刺激胰岛素的第二相分泌增加,对第一相分泌则没有影响;静脉甲磺苯丁脲虽能增加高血糖状态时一相胰岛素分泌,但当血糖低至8 mmol/L时,该作用消失;有研究显示,格列吡嗪能改善胰岛素一相分泌,但在这些研究中,口服糖耐量后不同时间点的胰岛素水平并不能准确代表胰岛素一相和二相分泌。

    增加胰岛素敏感性

     我们知道,亚莫利作为第三代磺脲类降糖药物,能够通过刺激胰岛素分泌而发挥降糖作用,其作用机制包括促进胰岛素介导的糖原合成、抑制肝糖产生以及促进组织对葡萄糖的摄取等。但近年临床研究发现,2型糖尿病患者应用亚莫利代替第二代磺脲类药物(格列本脲或格列齐特)治疗,能够改善机体的胰岛素抵抗。因此认为,亚莫利具有多种降糖效应。

     日本学者就亚莫利对3T3-L1脂肪细胞内过氧化酶体增殖物激活受体-γ (PPAR-γ)活性的影响进行了有关研究。该研究通过观察亚莫利对体外培养的脂肪细胞内源性PPAR-γ转录活性的影响,期望进一步明确亚莫利改善胰岛素抵抗的确切作用机制。

     研究者将3T3-L1脂肪细胞诱导分化成为成熟的脂肪细胞,然后加入亚莫利,在模拟生理药物浓度条件下进行培养。结果发现,细胞内源性PPAR-γ转录活性呈剂量依赖性升高;亚莫利对PPAR-γ转录活性的最大增强作用,相当于1μM吡格列酮(一种PPAR-γ激动剂)的20%。而应用第二代磺脲类药物——格列本脲培养则无上述现象。

     进一步研究发现,3T3-L1脂肪细胞在应用亚莫利培养后,PPAR-γ的下游靶基因——aP2基因的转录活性明显增加。这些结果说明,亚莫利能够通过增强PPAR-γ的转录活性来促进下游靶基因的激活和表达。

     研究还发现,应用亚莫利培养后,3T3-L1脂肪细胞内脂滴明显增多,其中甘油三酯含量明显增加,这说明亚莫利能够促进脂肪细胞内的脂肪合成,这种作用可能是通过增强细胞内PPAR-γ活性来介导的。

     脂联素是脂肪细胞分泌的一种细胞因子,能够增强机体对胰岛素的敏感性。在人类中,脂联素的表达受PPAR-γ调控。临床研究发现,2型糖尿病患者应用亚莫利治疗后,脂联素水平明显升高,因此推测亚莫利通过增强PPAR-γ的活性来促进脂联素的分泌,从而改善胰岛素抵抗。但该研究结果显示,应用亚莫利培养后,3T3-L1脂肪细胞中脂联素的表达并无明显变化,研究者分析原因是在脂联素启动子序列中PPAR-γ与其反应元件(PPRE)的结合力存在种属差异,在来源于鼠的3T3-L1细胞中的其结合能力可能较其在人脂肪细胞中的结合能力弱。

     总之,该研究进一步证实了格列美脲具有多重降糖效应。该药除了促进胰岛素分泌外,还能够通过增强PPAR-γ的转录活性来改善胰岛素抵抗。由此可见,格列美脲(亚莫利)是磺脲类中比较理想的降糖药物,其不仅仅适用于胰岛β细胞分泌功能受损的非肥胖的2型糖尿病患者,而且同样适用于胰岛素抵抗比较明显的肥胖的2型糖尿病患者。

    对于胰岛素抵抗

    肥胖患者更有效

     格列本脲是第二代磺脲类药物,一方面能有效刺激胰岛素分泌并且作用时间长,治疗2型糖尿病成功率较高;但另一方面,格列本脲可引起高胰岛素血症,后者可能导致体重增加或低血糖。我们知道,肥胖与胰岛素抵抗有关,会影响血糖控制。因此格列本脲治疗期间出现体重增加会增加治疗失败的危险。

     体外实验表明,亚莫利能增加葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT4在细胞膜的表达。日本进行的一项多中心研究在已接受格列本脲的2型糖尿病患者中,评价了亚莫利的作用。

     该研究共纳入66例2型糖尿病门诊患者,其中男性42例,女性24例;年龄37~80岁。体质指数(BMI)为23.6±3.1kg/m2。这些患者均接受格列本脲单药治疗,经过2~3个月观察期后,将格列本脲改为亚莫利,后者剂量为前者的80%(如2.5 mg格列本脲改为2 mg亚莫利)。治疗6个月后,比较改为亚莫利前后患者空腹血糖、空腹免疫反应性胰岛素(IRI)、体重、HbA1c、TC、TG和HDLc水平,评价反映胰岛素抵抗的指标——HOMA-R指数。

     结果显示,改为亚莫利治疗前后,患者空腹血糖、HbA1c、TC、TG和HDLc水平并无改变,空腹IRI也无显著变化。但在高胰岛素血症(空腹胰岛素水平>48pmol/L)患者中,改为亚莫利后, HOMA-R指数显著降低(2.8±0.3对2.3±0.3,P<0.05),而在胰岛素水平相对低的患者中,治疗前后HOMA-R没有显著变化。该研究还发现,同改用亚莫利后HOMA-R无降低的患者相比,HOMA-R显著降低的患者在改用亚莫利前HOMA-R和空腹IRI水平更高,由此可见,亚莫利通过改善胰岛素抵抗和高胰岛素血症,可以避免胰岛素过度分泌,从而避免β细胞耗竭现象。

     此外还发现,服用亚莫利后,胰岛素抵抗患者出现了体重减轻,而且BMI越大,体重的下降幅度就越大。因此该研究提示,代谢综合征患者采用亚莫利治疗更有效。

    小 结

     亚莫利自1995年率先在瑞典上市,在临床应用已有10年。大量研究表明,同其他磺脲类降糖药相比,亚莫利能促进胰岛素一相和二相分泌,改善高胰岛素血症患者的胰岛素抵抗,增加胰岛素敏感性。亚莫利既有很好的降糖效果,又不增加体重,对于超重和有胰岛素抵抗的2型糖尿病患者,应用亚莫利更有效。