治疗严重深部真菌感染的新选择

广谱抗真菌药伏立康唑(威凡)上市会报道

     编者按 2003年SARS肆虐中国大地期间,深部真菌感染严重威胁着SARS患者的生命,在此关键时刻,辉瑞公司捐助了北京和上海市政府600支伏立康唑(威凡),使临床专家得以挽救更多SARS合并深部真菌感染患者的生命!威凡的卓越的疗效和良好的安全性得到临床专家的认可!今年7月,在广大临床医生的关注和大力支持下,伏立康唑成功在中国上市。

     7月中下旬,伏立康唑上市会陆续在北京、上海和广州三地召开,辉瑞全球抗真菌产品组医学总监Dr. Haran T. Schlamm在会上介绍了有关伏立康唑的全球大规模临床试验结果及国外医生用药经验,期望能为中国医生提供全面的伏立康唑用药信息。中国著名专家王爱霞教授、汪复教授和钟南山教授分别担任大会主席,并进行了热情洋溢的总结,对伏立康唑在中国的应用寄予了厚望。

    

    新型抗真菌药——伏立康唑(威凡)

    辉瑞全球抗真菌产品组医学总监 Haran T. Schlamm

     自80年代以来,深部真菌感染的发病率在逐年上升,尤其是免疫抑制等高危患者的增加,以及耐药真菌和新出现真菌的日益普遍,显著改变了深部真菌感染的流行情况,如曲霉菌及其他霉菌的感染不断增加,非白念珠菌成为念珠菌感染的主要原因。使得人们迫切需要一种更有效的新型抗真菌药对抗死亡率极高的深部真菌感染。

    伏立康唑特点

     伏立康唑可特异性抑制14-α-固醇去甲基酶,对麦角固醇生物合成有更好的抑制作用,抗曲霉菌和其他致病真菌的抗菌活性明显增强,药代动力学更优越。

     药效学 抗菌谱明显拓宽,对曲霉菌和其他霉菌具有很强的杀灭作用;抗菌活性增强,体外抗念珠菌活性是氟康唑的10~100倍,对克柔念珠菌等耐药念珠菌也有很明显的抗菌作用。

     药代动力学 ①起效迅速,给予推荐负荷剂量,血药浓度在24小时内接近稳态;②口服几乎完全吸收,不受胃液pH值的影响,绝对生物利用度为96%,因此允许患者从静脉到口服序贯治疗;③分布广泛,伏立康唑的组织穿透性非常好,组织浓度高,常是血药浓度的数倍以上,更有利于杀灭真菌;④主要通过肝脏P₄₅₀酶代谢;⑤静脉使用的伏立康唑必须与环糊精相结合才能达到很好的可溶性,伏立康唑所使用的环糊精与伊曲康唑中的环糊精是两个不同的药物分子,相对来讲,伏立康唑中的环糊精肾毒性比较低,同样剂量下,伏立康唑使用的环糊精剂量更少些。这对中重度肾功能受损患者更有意义,因为静脉制剂中的环糊精可能会蓄积,导致肾功能恶化。

    全球比较性研究证实伏立康唑的强效抗真菌作用

     治疗侵袭性曲霉菌感染 曲霉菌感染患者随机接受伏立康唑(n=144)或两性霉素B(n=133)治疗,由数据回顾委员会(DRC)评估患者是否治疗成功。12周后的结果显示,治疗成功的患者比例在伏立康唑组为53%,两性霉素B组仅为32%(P<0.0001)。两组患者的生存率也显著不同,伏立康唑组患者的生存率为71%,而两性霉素B组为58%,绝对差异高达13%。因曲霉菌感染所引起的直接或相关死亡在伏立康唑组为13%,两性霉素B组为19%(P<0.001)。(图1)

     该研究入选的部分患者是根据疾病的早期指征,即影像学上典型的曲霉菌感染结节,早期开始抗真菌治疗的;另一部分患者是在符合曲霉菌感染诊断标准后才开始抗真菌治疗,开始治疗时间相对较晚。对这两部分患者的亚组分析表明,患者越早开始治疗,临床转归越好。但无论早期开始还是晚期开始治疗的患者,伏立康唑的疗效均优于两性霉素B。

     治疗侵袭性念珠菌感染 一项迄今为止在念珠菌血症患者中进行的最大规模前瞻性、随机、对照临床研究,比较了伏立康唑和对照治疗的疗效和安全性,其中相当一部分患者是非白念珠菌感染。300多例患者随机分至伏立康唑组或对照组,对照组患者首先应用两性霉素B治疗,如经证实患者对氟康唑敏感,则转为氟康唑治疗,如耐药,则继续两性霉素B。两组患者平均治疗15天,停药后再随访12周,患者存活且无真菌感染复发才被认为治疗成功。

     经DRC评估,两组患者治疗成功率相似,均为41%。应用同样的评价体系,对另一念珠菌血症研究进行分析,发现卡泊芬净的治疗成功率为43%,提示伏立康唑、卡泊芬净和两性霉素B序贯氟康唑的疗效基本相同。亚组分析表明,伏立康唑治疗光滑念珠菌和近平滑念珠菌的疗效与对照组相似,但对热带念珠菌的疗效显著。两组患者血培养转阴的速率基本一致,伏立康唑组患者的生存率有略高于对照组的趋势。

     虽然两组患者的临床疗效接近,但不良反应差别很大。无论低钾血症、肌酐升高比例还是急性肾衰发生率,对照组均明显高于伏立康唑组(图2)。

     治疗新出现的罕见真菌感染 对少见的深部真菌感染,如足放线菌尤其是尖端足放线菌,伏立康唑的有效率可达59%,即使是对现有抗真菌药物疗效非常差的镰刀霉菌病,伏立康唑的成功率仍可达到40%。

     经验性治疗 粒细胞缺乏发热病人经验性使用抗真菌药的临床对照试验表明,伏立康唑组新发深部真菌感染的发生率仅1.9%,无论患者既往是否接受过氟康唑预防性治疗,伏立康唑预防真菌感染的效果都优于两性霉素B脂质体和卡泊芬净(图3)。对相关研究的荟萃分析亦显示,伏立康唑适合长期粒细胞缺乏患者经验性使用预防真菌感染,尤其是异体干细胞移植的患者。

     挽救治疗 对氟康唑耐药的真菌感染,改用伏立康唑进行挽救治疗,效果令人满意,有效率可达到70%~80%。

    可接受的安全性和耐受性

     视力障碍是患者报告最多的不良反应,发生率约4%~30%,如视力改变/增强、视力模糊、色觉改变或畏光等。通常为轻度,罕见因此导致的停药。停药后28天的检测评估结果发现,药物可能对眼睛的结构和功能无远期影响。约13%患者会出现转氨酶异常,但多数患者无需调整剂量,停药后可恢复。

    使用方法

     根据药代动力学特点及相关临床试验提示,伏立康唑的使用方法和剂量如下:

     ●成人:第一天静脉6 mg/kg Q12h,然后3~4 mg/kg Q12h,一旦可以改用口服治疗,则口服剂量为200~300 mg,BID。

     ●儿童:第一天静脉6 mg/kg Q12h,然后4 ~7 mg/kg Q12h。口服剂量为200 mg,BID。儿童的维持剂量明显高于成人,是因为儿童的代谢速率较成人快。

     应指出的是,对肝功能轻至中度损害者,标准负荷剂量不变,但维持剂量减半。

    总 结

     伏立康唑对念珠菌属、曲霉菌属和其他霉菌具有广谱抗真菌活性,全身组织分布广泛,药代动力学稳定,生物利用度高,静脉和口服两种剂型可相互转换,不良反应可预测、可接受,主要用于治疗免疫缺陷患者中可能威胁生命的感染,如:

     ●侵袭性曲霉菌病;

     ●白念珠菌或非白念珠菌引起的念珠菌血症;

     ●对氟康唑耐药的严重念珠菌感染;

     ●新出现的霉菌感染,包括镰刀霉菌和足放线菌等;

     ●长期粒细胞缺乏的高危患者预防新发感染等。