脊柱关节炎治疗进展

北京解放军总医院风湿科     黄烽 杨春花

     本次大会最引人注目的议题之一是首次正式将包含强直性脊柱炎(AS)、银屑病关节炎、反应性关节炎和炎性肠病性关节炎等在内的一组脊柱关节病(spondyloarthropathy)改称为脊柱关节炎(Spondyloarthritis,SpA),以突出该组疾病的炎性特征。以下简要介绍SpA的治疗进展。

    早期SpA的治疗

     目前,人们均同意NSAID是AS和早期有放射学改变的中轴SpA病人的首选药物,60%~80%的病人对其有较好的反应,但有些病人不能耐受。缓解病情的药物(DMARD)如柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤或来氟米特对SpA的主要症状炎性腰背痛不起作用或作用有限,但对外周关节炎有效。

     大会第一天上午安排了以“时间就是一切”为主题的研讨会,就如何掌握AS的治疗时机进行讨论,认为AS等SpA的进展不可忽视,多累及青壮年男性,对其生活质量造成严重的不良影响。目前的证据显示,肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂如英夫利昔单抗或依那西普(etanercept)对活动性AS有很好的疗效,并且能使一半病人至少改善50%的症状和体征。MRI的随访研究显示,TNF抑制剂可抑制或减少炎症对脊柱或关节的破坏。可以认为,TNF抑制剂具有减慢AS病人放射学改变的作用,应在疾病早期使用治疗活动性AS。目前第一个TNF抑制剂治疗有早期放射学改变的中轴SpA的安慰剂对照研究正在进行中。

    生物制剂的应用

     本次大会涉及治疗SpA的生物制剂包括:

     TNF抑制剂: ①依那西普:是可溶性的人二聚体融合蛋白,通过与可溶性、膜型TNF及淋巴毒素-α结合,抑制TNF与细胞表面TNF受体的相互作用;②英夫利昔单抗:是人鼠嵌合的单克隆抗体,通过与可溶性和膜型TNF结合,阻止TNF与细胞表面TNF受体结合而发挥其抗TNF的生物学作用;③阿达木单抗(adalimumab):是完全人源化的单克隆TNF抗体。体内和体外实验观察到,其与可溶性的TNF结合进而抑制TNF与细胞表面的TNF受体结合以达到抗TNF作用。

     抗CD₂₀单克隆抗体:利妥昔单抗是人鼠嵌合的抗CD₂₀单克隆抗体,被用于治疗复发性和难治性CD₂₀⁺B细胞非霍奇金淋巴瘤,但现在也尝试用其来治疗其他疾病如类风湿性关节炎(RA)。

     上述生物抑制剂中,涉及应用英夫利昔单抗和依那西普治疗SpA的信息更多,主要包括以下几种新的尝试:

     英夫利昔单抗和依那西普治疗眼色素膜炎

     由于英夫利昔单抗和依那西普对有脊柱和外周关节表现的AS病人有效,但对与AS相关的前葡萄膜炎(AU,患病率为30%~40%,发病率为4%~8%)的疗效还不清楚,甚至有学者认为抗TNF制剂可能加重AU,而将AU列为禁忌证,从而使许多病人丧失治疗机会。

     德国的Braun等分析了7项安慰剂对照研究中,AS病人(717例)接受TNF抑制剂治疗后AU的患病率和发病率,发现236例(32.9%)有AU病史,TNF抑制剂治疗期间,应用英夫利昔单抗治疗的AS病人AU发病率为3.4/100例病人-年,应用依那西普者为6.4/100例病人-年,与使用安慰剂者(16.2/100例病人-年)具有显著性差异(P=0.001),但英夫利昔单抗和依那西普间无统计学差异。结果提示,两种TNF抑制剂治疗AS病人均能降低AU的发病率。

     澳大利亚的El-Shabrawi等也报告,他们应用英夫利昔单抗(5 mg/kg)治疗对传统的免疫抑制剂无效或不能耐受的慢性色素膜炎(CU)病人,纳入欧洲10个中心患有各种色素膜炎的49例病人。结果显示,在治疗的第10周,38例(78%)开始成功减少免疫抑制剂的用量,氢化可的松的用量也由开始的15 mg (0~50 mg) 减到10 mg (0~35 mg) (P<0.001)。结果提示,英夫利昔单抗可有效治疗眼色素膜炎,CU病人的耐受性良好。

     更经济地使用英夫利昔单抗治疗AS

     尽管生物制剂治疗SpA已经取得显著疗效,但是其昂贵的费用让很多医生和病人难以将其作为首选。尤其是在发展中国家,生物制剂将因为其高昂费用而面临困境。目前,英夫利昔单抗治疗AS的推荐剂量为5 mg/kg,每6周治疗1次。

     英国的Jois等应用英夫利昔单抗传统治疗RA的剂量(3 mg/kg,每8周治疗1次)治疗22例AS病人,并在0、3、6和12个月评价治疗的反应,包括疼痛记分(BASDAI、BASFI、BASMI)、腰痛、血沉(ESR)和C反应蛋白(CRP)等指标。结果显示,病人分别完成3个月(13例)、6个月(9例)和12个月(8例)的小剂量治疗。其中1例病人未达到临床改善(BASDAI<50%),将其治疗量增加到传统治疗AS的剂量;其余病人均有良好反应,与基线相比,在3、6、12个月,BASDAI、BASFI、腰痛、ESR和CRP均显著下降(P<0.05)。6个月和12个月分别与3个月相比,各参数间未达到显著性差异。6例有外周关节炎的病人其外周关节炎均治愈,5例病人甲氨蝶呤用量平均每周下降14 mg,1例停用环孢素和柳氮磺吡啶,5例停用NSAID。治疗期间未发现副作用。

     研究提示,小剂量英夫利昔单抗对大多数AS病人(92%)有效,有效降低了所有AS病人的脊柱痛和其他参数。这种治疗方法显著节约了治疗成本。研究者建议,所有开始接受英夫利昔单抗治疗的病人均应从小剂量(3 mg/kg)开始,并且只有当病人无治疗反应时才考虑增加到推荐的高剂量。

     生物制剂治疗病人的外科手术问题

     西班牙的Joven等观察了168例风湿疾病病人中9例接受手术治疗的情况。9例病人中,7例使用英夫利昔单抗,2例使用依那西普。病人平均年龄48.5岁,平均病程13年(7例RA,1例AS,1例银屑病关节炎)。7例行矫形外科手术(膝关节置换术2例,Artrodesis手术2例,肌腱手术3例),2例行血管手术(动静脉搭桥、动脉搭桥)和1例行腹部手术(疝缝术)。结果显示,抗TNF治疗没有增加围手术期的危险性;术后延迟使用生物制剂的治疗可能使病人的病情重新活动。