炎症与糖尿病大血管病变的联系
糖尿病的严重性在于血管并发症包括微血管和大血管病变,是导致残疾和死亡的主要原因。ADA和ACC共同提出,糖尿病和心血管病为等危症,糖尿病就是心血管疾病,糖尿病可引起发病率较高的心脑血管病,如冠脉粥样硬化和脑动脉粥样硬化,表现为心绞痛、心梗、心衰、猝死、短暂性脑缺血发作、脑卒中等;也可在颈内动脉、髂股动脉、胫腓动脉处发生动脉硬化狭窄、血栓脱落而致远端血管堵塞,表现为下肢间歇性跛行、坏疽等。
本届年会内容极为丰富,涉及面很广,笔者感触最深的是以炎症为主题的报告。专家们指出,肥胖、脂肪组织、代谢综合征、动脉粥样硬化、心血管疾病、糖尿病、脂肪性肝炎等都涉及炎症,炎症又与脂肪细胞相关联,尤其在非脂肪细胞中,脂肪堆积造成的危害值得关注。由此而引起胰岛素抵抗和高胰岛素血症,胰岛β细胞从代偿转为失代偿,胰岛素分泌进行性降低,胰岛素信号转导失常,不能发挥其正常作用等。因此,如何保存并防止因胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足所带来的各种危害仍然是防治肥胖病、糖尿病、代谢综合征、心脑血管病、肾脏病及各种心血管危险因素的重点和关键所在。
大血管病变(动脉粥样硬化)是糖尿病尤其是2型糖尿病致死致残的主要原因,约占70%左右。目前已明确,糖尿病及其先驱阶段糖调节障碍(糖耐量减退,空腹血糖受损,单独或合并存在)时,已有多种心血管危险因素合并存在,已有动脉粥样硬化发生及其所带来的上述严重急症病态。
动脉粥样硬化已被公认为是长期潜在的系统性炎症性疾病。在其发生过程中,首先出现血管内皮细胞的损害,上述多种心血管危险因子可单一或联合作用于内皮细胞使内皮功能异常,即内皮通透性增加和内皮依赖性血管舒张障碍。来自血管腔的LDL-C进入内皮下间隙,并氧化修饰,转变为有害的氧化型脂蛋白,可为巨噬细胞所摄取而成为泡沫细胞。
内皮细胞受损后可以吸引血中的单核细胞和血小板,如趋化因子和粘附因子,使其在病变部位慢慢滚动,最终附着在病变处并进入血管内膜,在细胞因子(白介素、肿瘤坏死因子、干扰素等)和生长因子(血小板源生长因子、胰岛素样生长因子、血管内皮源生长因子等)的影响下,使位于中膜的平滑肌细胞移向内膜,并增殖分化成为非收缩型平滑肌细胞,参与血管壁的修复工作。血管内皮细胞、平滑肌细胞与来自血液的单核细胞、血小板,通过各种因子相互作用、相互制约影响富含胆固醇脂核消长,影响斑块的稳定性。若炎症破坏占优势则斑块破裂,血栓形成引发急性血管事件;若修复占优势则斑块稳定,不发生血管事件,临床可长期没有任何症状,即所谓无症状;静息期状况介于二者之间,症状时现时无,可被患者疏忽。动脉粥样硬化病变具有异质性,临床表现因人而异,因时而异,错综复杂,识别实非易事。
近年来注意到冠脉粥样硬化和缺血性脑卒中已见于年轻糖尿病患者,增加病残率和死亡。在“糖尿病患者心血管疾病检测”的专题会上,Wackers教授指出,凡有典型或不典型心脏症状,有心电图缺血改变,颈动脉内中膜增厚,存在钙化斑点,有2个心血管危险因素者,以及缺乏体格锻炼的糖尿病患者均应进行心血管方面的系统检查,以明确其结构和功能变化,如开展定量的腺苷-Sestamibi单光子发射CT(SPECT)显像,早期发现静息期心肌缺血区;电子束CT(EBCT)冠脉钙化评分预测心血管事件发生。
巨噬细胞在动脉粥样硬化炎症发生中的作用
“糖尿病对血管壁的影响——新的细胞靶点治疗”的专题会引起众多与会者关注。Brunzell在题为“代谢综合征和糖尿病中的血脂障碍”的Edwin
Bierman纪念演讲中指出,以胰岛素抵抗、高胰岛素血症为基础的多种代谢异常,尤其是高血糖和高游离脂肪酸血症,在粥样斑块的形成和演变过程中起主导作用。
动脉粥样硬化作为一种炎症性疾病,血液中单核细胞迁移到组织并分化为巨噬细胞,单核-巨噬细胞在炎症过程中起着双重作用,既消炎又促炎,功能调节是多方面的,成为近年研究热点之一。在该专题会上,Natargjan报告,粥样斑块内巨噬细胞占优势时往往促进炎症发生,使斑块易于破裂,氧化型LDL可被巨噬细胞膜表面的清道夫受体摄取,促使其产生细胞因子,IL-4、IL-10、IL-13使辅助T淋巴细胞TH2转变为TH1细胞,促进炎症发生;γ干扰素和CD40可促使血管平滑肌细胞在细胞外基质形成胶原蛋白。巨噬细胞在肥胖小鼠和人体的脂肪组织中积聚,提示该组织也参与炎症,巨噬细胞与脂肪细胞相互作用,共同引起胰岛素抵抗。
采用分子生物学技术可对巨噬细胞PPARγ基因进行干扰破坏,现已证实PPARγ在巨噬细胞基因表达中起负调节作用。PPARγ激动剂可在LDL受体缺失小鼠中抑制动脉粥样硬化发生,PPARγ配体可抑制动脉粥样硬化标记性泡沫细胞的形成,巨噬细胞内的胆固醇还可通过PPARγ依赖性通路,由ATP结合匣A1、G1和HDL载脂蛋白A1带出,逆向转运到肝内转变为胆酸排出。PPARα和PPARγ激动剂可抑制巨噬细胞-泡沫细胞形成。通过单核-巨噬细胞参与动脉粥样硬化的炎症分子机制研究,有望为开发新的有效药物指明方向。
江苏省人民医院专家室 陈家伟
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