专家细说强化降脂
强化降脂概念的提出已经有数年时间,其理念也已深入人心,然而,随着多项大规模研究结果的陆续公布,血脂治疗指南的快速更新,强化降脂的内涵却在不断变化,以至于医生有时感到很难跟上。例如,强化降脂的目标人群是谁?血脂降到多低合适?应该采取何种强化降脂的措施?等问题常令医生感到困惑,让我们来听听专家是如何来回答这些问题的。
强化降脂的目标人群是谁?
阜外心血管病医院的陈纪林教授指出,应根据患者的危险程度,确定强化治疗的目标人群。ATP
Ⅲ指南依据患者的心血管危险程度,将患者分为冠心病高危(其中包括极高危)、中等高危、中等危险和低危人群,其中高危和中等高危患者应考虑强化降脂。
冠心病高危人群
冠心病高危人群包括冠心病、糖尿病、症状性颈动脉病、腹主动脉瘤、周围动脉疾病或具有≥2个危险因素(Framingham
10年冠心病危险评分>20%)的患者。2001年ATP Ⅲ指南规定,此类患者若LDL-C≥130 mg/dl应接受降LDL-C药物治疗;若介于100~129
mg/dl之间,应选择性治疗;若<100 mg/dl则无需治疗。
然而,随后公布的HPS和PROVE IT等研究明确提示,LDL-C水平低于100
mg/dl的高危患者也能从降脂治疗中获益。为此,2004年修订的ATP Ⅲ指南将LDL-C的目标值进一步调低,建议高危患者应接受强化降脂,将LDL-C降至100
mg/dl以下,其中的极高危患者,即在确诊的动脉粥样硬化心血管疾病基础上,具有下列情况之一者(①多个危险因素如糖尿病;②严重和控制不良的危险因素如吸烟;③代谢综合征;④急性冠脉综合征),LDL-C可降至70
mg/dl以下。
高危患者是否应长期治疗?4S的5年双盲研究结束后,两组患者均开放使用舒降之,10年的随访结果显示,冠心病患者继续从舒降之的治疗中获益,未增加癌症风险。总之,高危患者必须强化、长期调脂治疗,才能起到挽救生命的作用,且强化治疗的基础标准就是达标。
 冠心病中等高危人群
具有≥2个危险因素(Framingham 10年冠心病危险评分在10%~20%之间)的患者即为中等高危人群。2001年ATP Ⅲ指南将130
mg/dl定为这部分患者的LDL-C靶标,低于此值则无需降LDL-C治疗。
但ASCOT试验显示,LDL-C<132 mg/dl组的患者与>132 mg/dl组相比,冠心病风险减少1/3。基于此研究结果,2004年修订的ATP
Ⅲ指南对中等高危患者的治疗给出了新建议。新建议将强化治疗推广到中等高危患者,其LDL-C目标值可以考虑从130 mg/dl下滑至100 mg/dl。
糖尿病患者强化治疗是否比一般治疗获益更多?
糖尿病患者是一类特殊人群,血脂谱有其固有的特点。中日友好医院的李光伟教授总结说,2型糖尿病患者的血脂异常以HDL-C降低和甘油三酯升高为主要特点,而LDL-C可以保持正常,但小而密的LDL-C和氧化型LDL-C增多。那么,糖尿病患者血脂异常的防治策略是什么?
CARDS研究是一项在无心血管疾病、血脂水平不高(平均LDL-C为118 mg/dl,其中25%患者LDL-C<70
mg/dl)的糖尿病患者中进行的降脂试验,尽管LDL-C水平不高,但获益显著,致死性冠心病和非致死性MI降低37%,脑卒中降低48%,总死亡率降低27%。CARDS研究支持对糖尿病患者制定更低的降脂治疗目标。我国以及欧洲、美国等国家的指南,均将LDL-C<100
mg/dl作为糖尿病患者的靶标。
 强化降脂的目标越低越好吗?
大量的循证医学证实,积极降脂治疗可以获得明显的临床益处。随着一项又一项临床试验的公布,降脂治疗的目标值也在不断下调,血脂水平越低越好的呼声不断高涨。然而,血脂水平真的越低越好吗?北京大学人民医院的徐成斌教授认为,“越低越好”用词不够准确,应该是“血脂水平低一些,临床预后好一些”。
血脂水平低一些临床预后好一些
流行病学调查提示,胆固醇水平越高,冠心病风险越大。临床试验也发现,胆固醇水平降低,冠心病风险也随之下降,两者之间呈对数线性关系。但是否存在一个阈值,胆固醇水平低于此值,心血管事件风险不再降低?
早期的CARE研究显示,LDL-C低于125 mg/dl的患者,降脂治疗不但没有降低事件发生率,反而使危险性增加3%。WOSCOPS研究也显示,LDL-C降幅只要超过23%,心血管获益都是相似的。真的存在这样一个阈值吗?
近期的HPS研究和PROVET IT-TIMI22研究却表明,冠心病或ACS患者LDL-C降至100
mg/dl以下,心血管事件仍然进一步减少,降幅分别为22%和16%,甚至低于70 mg/dl还可得到明显益处。今年发表的TNT研究支持将冠心病患者的LDL-C降至70
mg/dl以下。
基于目前的研究结果,2004年修订的ATP Ⅲ指南建议,高危患者的血脂水平应降至100 mg/dl以下,极高危患者降至70
mg/dl以下。同时,指南还指出,LDL-C每降低30 mg/dl,心血管风险约降低30%,其获益不完全取决于治疗前的LDL-C基线水平(图1),提示血脂水平降得低一些,临床预后可能会好一些。
 理想的LDL-C水平是多少?
胆固醇是细胞膜的组成成分,具有一定的生理功能。RECEPTOR研究显示,动物的血浆胆固醇水平一般在25 mg/dl左右,新生儿为30
mg/dl,而以打猎为生的正常成年人,血浆胆固醇水平约在50~70 mg/dl。因此,理想的LDL-C水平应保持在50~70
mg/dl之间,在保证人体正常生理功能的情况下,可以考虑将血脂水平降得低一些。
强化调脂的措施
是大剂量他汀还是联合用药?
目前,积极降脂的研究多以增加他汀类剂量为治疗手段,虽然获得了心血管事件降低的益处,但是,还要注意安全性和效价比等问题。解放军总医院的叶平教授提醒大家。
研究显示,增加他汀类剂量至常规剂量的数倍才能较大幅度降低LDL-C,同时,药物不良反应也会相应增加。因此,在他汀类作为抗动脉粥样硬化主流药物基础上,联合其他降脂药物治疗可能成为未来调脂治疗的发展趋势。几种重要的新型降脂药物介绍如下:
 依折麦布
依折麦布是一种胆固醇吸收抑制剂,作用于小肠绒毛的刷状缘,选择性抑制胆固醇在肠道吸收。其作用特点是:口服吸收后进入肝肠循环,反复进入肠道的作用部位,全身药物暴露少,而且不通过细胞色素P450酶代谢,与他汀类药物间相互作用低。
10 mg依折麦布与起始剂量的他汀联用,即可使LDL-C的降幅达18%~20%,与经3次剂量加倍的大剂量他汀效果相似(图2)。在EASE研究中,已服用他汀药物但LDL-C未达ATP
Ⅲ目标值的患者,加服依折麦布10 mg后,LDL-C降低25.8%,达标率增加71%,与加服安慰剂的患者相比,P<0.001。依折麦布还有抗动脉粥样硬化作用,如与舒降之联用,可协同降低CRP水平。
由于依折麦布上市时间较短,对心血管事件的益处尚不清楚。一项比较依折麦布联用舒降之与舒降之单药治疗对心血管终点事件影响的大规模临床研究(ENHANCE)已经启动,相信结果公布后能为依折麦布的临床应用提供更多证据。
缓释烟酸
他汀类药物升高HDL-C的能力有限,而联用缓释烟酸后,可使HDL-C进一步增加。对替代终点的研究显示,缓释烟酸还能延缓颈动脉内膜中层厚度的进展,但对硬终点的研究还在探索中。
CETP抑制剂
CETP抑制剂是未来很有发展前景的药物,不仅增加HDL-C水平,还可使LDL-C进一步下降,起到全面调脂的作用。
如何将指南转化为实践?
虽然强化降脂的循证医学证据已十分充分,但是冠心病患者血脂治疗仍然存在巨大的治疗空隙,与指南的要求相距甚远。为此,北京大学人民医院胡大一教授指出,目前迫切需要改变治疗模式,架起从治疗指南到临床实践的桥梁。冠心病五环救助是现代干预模式的代表。
冠心病五环救助
冠心病五环救助的5个环节包括:⑴科普和媒体对高危人群进行的健康教育;⑵院外急救快速有序地将胸痛病人转送至医院;⑶医院构建胸痛中心和绿色通道,缩短患者从门口到接受治疗的时间;⑷在成功救治的病人中,开展以二级预防为主的生命网;⑸医院与社区的互动,大医院构建自己的社区网,做到患者病情稳定在社区,变化去医院。
生命网
五环中的生命网是一种全新的治疗模式,是改善高危患者治疗模式的重要一环,主要作用为:⑴指导挽救成功的心梗患者如何改变生活方式;⑵使用有预防作用、能改变预后的药物,如他汀类和阿司匹林等;⑶关注患者各种危险因素,尤其是血糖代谢异常;⑷关注精神心理问题,如焦虑、抑郁惊恐等,使患者获得身心全面健康;⑸康复治疗;⑹专病门诊系统随访,监测患者血脂、血糖和血压等。从而达到疾病的系统管理和病人全面服务。
总 结
北京大学人民医院 胡大一
自4S研究揭开他汀治疗的序幕以来,他汀逐渐成为冠心病预防的重要药物。十年间,有关他汀的试验硕果累累,积累了大量令人信服的证据。目前,高危人群及早用药强化降脂已成为不可阻挡的潮流。所谓强化降脂即是指将高危患者LDL-C降至<100
mg/dl,极高危患者LDL-C<70 mg/dl,高危或中等高危患者LDL-C水平降低30%~40%。辛伐他汀20~40 mg能有效降低LDL-C达30%~40%。
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