慢性阻塞性肺疾病的研究进展
 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是影响人类健康最重要的疾病之一。在去年ATS与欧洲呼吸病学会(ERS)共同颁布《COPD的诊疗纲要》的基础上,今年参加大会的本专题文章多达433篇,组委会将其分为流行病学、发病机制、诊断、治疗、康复等共12个分专题进行了会议交流,此外还有继续教育和卫星会议的形式进行了COPD进展方面的报告。本文扼要地进行综述,以飨读者。
COPD的发病机制
已证实哮喘的易感基因ADAM33的单核苷酸多态性(SNP)与哮喘患者的第一秒用力呼气量(FEV1)下降相关联。Diemen研究发现ADAM33的SNP在COPD人群中的发生率较正常人群高,认为ADAM33的SNP是COPD的危险因素。已知α1-抗胰蛋白酶缺乏引起的肺气肿发生在下基底段,
DeMeo利用胸部CT扫描技术初步发现SNP与肺气肿发生部位相关联。
Schumann检测呼出气冷凝集液(EBC)后,发现IL-1β、IL-10、TNF-α、sIL-2R和EPO等炎性介质可以从EBC中检测到,其临床诊断意义有待进一步证实。Maeno报道CD8+T淋巴细胞增多与肺气肿的发病有关。他们利用CD8+T淋巴细胞缺如株小鼠与正常小鼠制作COPD模型,发现正常小鼠要比CD8+T淋巴细胞缺如株小鼠易患COPD。Finney-Hayward观察到COPD患者的肺泡巨噬细胞的吞噬功能显著低于正常人。Suki对鼠肺气肿模型的研究显示,在慢性炎症反复侵袭下,组织不断修复,但炎症等损害因素的持续存在,组织修复过程会发生异常生长,例如肺泡中的结缔组织纤维会发生重塑。体内外的研究发现,发生重塑的结缔组织纤维的硬度和生物力学特性都较正常组织显著下降。这可能是导致肺气肿进一步发展的原因之一。
Lucarelli检测了COPD患者的血中生长激素配体ghrelin 的水平,发现体重指数(BMI)<25 kg/m2的患者的ghrelin显著高于BMI>25
kg/m2患者和正常对照, BMI越低ghrelin越高。此外,Takahashi在鼠肺气肿模型中观察到,降脂药物辛伐他汀可以使鼠免患肺气肿。
COPD的急性加重
关于COPD患者的急性加重,有多篇研究报道认为与呼吸道合胞病毒(RSV)、多药耐药细菌感染及营养状况不良有关。Zeeshan观察了48例稳定期的COPD患者,根据有无胃食道反流分为两组。两组的肺功能、BMI及用药情况无显著差异。但是有反流的COPD患者每年平均急性加重为4.5次,无反流组仅为1.3次,差异有显著性,研究者认为胃食道反流是COPD患者急性加重的原因之一。另有前瞻性的研究报道COPD急性加重患者生活质量低下与精神抑郁、重度吸烟和缺乏家庭看护密切相关。
评估COPD 对全身的影响
在处理COPD中应认识到它对全身的临床影响远远超越了对气道局部的损害。在诊断COPD时考虑到气道功能当然很重要的,但现有的治疗手段还很难逆转它,因而治疗的目标已转向症状、体力活动和健康状况的改善。COPD对全身多脏器的影响特性,需要一个全面评估手段。美国Celli等曾提出BODE(B为体质指数,O为气流阻塞、D为呼吸困难,E为运动能力)指数作为预测病死率的多维评估参数,近来他们又对下面假设进行了研究探索:静态过度充气也能显著地反映COPD的严重性。以前的研究未能显示深吸气量(IC)和死亡率有强联系,为此作者前瞻性观察了“吸气分数”(IC/TLC值)的影响。BODE指数仍然是预估死亡率的最好指标,“吸气分数”虽然不能象BODE指数反映COPD对全身的影响,但由于静态过度充气可能是动态过度充气的前体,在症状产生中起重要作用,因此“吸气分数”也是很好的预测死亡率的指标,而且和BODE指数无关。而其他指标如FEV1和6分钟行走距离的预测效果都不如它强。研究者建议在临床评估中要考虑“吸气分数”的应用。
COPD的治疗
抗胆碱能药物治疗
Stebbins报道了乙酰胆碱M3受体阻断剂ucb101333对实验鼠的研究结果,发现本药物既有扩张支气管的作用,又有抑制气道炎症的作用。该药既是乙酰胆碱M3受体阻断剂,又是磷酸二酯酶IV抑制剂,对COPD的治疗将会有不错的效果。Price采用随机双盲安慰剂对照方法观察了395例COPD患者,结果显示在常规吸入气雾皮质激素或激素合并应用β2受体激动剂的基础上,噻托溴铵可以改善肺功能并减少COPD恶化次数。
肾上腺皮质激素和β受体激动剂治疗
Calverley报道了一项应用布地奈德、福莫特罗以及布地奈德和福莫特罗复合剂治疗中晚期COPD患者12个月的随机双盲对照研究。研究纳入GOLD 分级
Ⅲ-Ⅳ患者(年龄≥40岁,FEV1≤50%
预计值),将其分为布地奈德组、福莫特罗组、布地奈德和福莫特罗复合剂组及安慰剂对照组。结果显示,单用布地奈德和福莫特罗组SGRQ评分分别下降了4.4和3.33分,而布地奈德和福莫特罗复合剂组则下降7.46分。研究者认为应用布地奈德和福莫特罗复合剂治疗,可使晚期COPD患者的心理和躯体状况明显改善,但12个月以后的疗效还有待观察。Spencer对布地奈德和福莫特罗复合剂进行了为期6个月的研究,也得到类似的结果,COPD患者的疲劳和呼吸困难症状显著改善。在Barnes的研究中观察到布地奈德和福莫特罗复合剂可以减少COPD患者痰中中性粒细胞和CD8+淋巴细胞的数量,但CD68+淋巴细胞的数量不受影响。
磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂治疗
Grootendorst 报道了PDE4抑制剂罗氟司特(roflumilast)应用于COPD患者的临床疗效。38例COPD患者每日口服罗氟司特500
μg,于用药前和用药2、4周进行支气管扩张试验并检测痰液中中性粒细胞、嗜酸粒细胞、弹性蛋白酶和IL-8水平。结果显示,用药后支气管扩张试验FEV1提高了68.7
ml,每克痰液中中性粒细胞和嗜酸粒细胞数量下降了35.5%,弹性蛋白酶和IL-8下降25.9%。研究者推测支气管扩张试验的改善可能与痰液中的炎症细胞和炎症因子减少有关。Boszormenyi-Nagy的研究结果显示,罗氟司特治疗12周后,试验组支气管扩张试验FEV1较对照组提高了(72±20)
ml(P=0.0003);维持治疗24周后停药,患者的肺功能逐渐下降。研究者据此推测药物治疗作用是通过抗炎症作用,而非直接作用于气道平滑肌。Martorana的研究证实罗氟司特可以保护小鼠免受烟雾引发的急慢性肺脏损害。
其他治疗
Maltais采用双盲安慰剂对照的方法,观察抗艾滋病相关脂肪代谢营养不良新药Th9507对COPD患者BMI低下合并肌肉废用性萎缩的影响。他们纳入109例COPD患者[年龄(64.5±8.2)岁,FEV1(38±13)%,BMI
(22.1±3.3) kg/m2],每日给予1或2 mg Th9507或安慰剂治疗3个月。结果尽管Th9507治疗组的最大静态呼气压(PEmax)和吸气压 (PImax)均比对照组高,但统计结果无显著性差异。研究者认为患者四肢肌肉有显著改善,但呼吸肌无显著变化。这个研究仍处于长期观察中。
Abdelhady报道抗风湿新药英利昔单抗(Infliximab,一种TNF靶向的嵌合体抗体)治疗COPD的疗效观察,五分之一患者用药后出现恶化,五分之二患者出现一过性皮疹。英利昔单抗对COPD的疗效有待于进一步观察。
Sutherland报道,连续应用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸6个月,可以减少COPD恶化的风险和频率。
Slatore观察了1698例吸入糖皮质激素COPD患者的血糖变化,发现只有糖尿病患者的血糖变化具有统计学意义。
Langley报道口服强力霉素100 mg 4周后,COPD患者痰液中基质金属蛋白酶(MMP-9)显著下降,认为强力霉素具有抗炎和改善组织重塑的作用。
COPD指南的更新及推广
由于在COPD科研领域已取得一定的进展,因此专家们也不断地更新相关指南,对已有的科学研究成果进行关键性的评估,在循证医学的基础上以指南的形式提供给临床实践者。
早在1995年,ATS和ERS就共同制定了“COPD的诊断和治疗标准”,而GOLD(COPD全球创议)于2001年亦发表了“COPD诊断、管理和预防的全球策略”。2004年出版了ATS和ERS联合COPD指南以及英国的NICE指南。这些文件都根据循证医学的级别对以往的研究文献进行临床推荐。
在普及推广指南过程中,GOLD 2001年的COPD严重程度分期指南的应用遇到了困难。为了和COPD指南委员会的推荐保持一致,GOLD保留了COPD的分类,但COPD严重程度分期重命名为I-轻度、II-中度、III-重度、IV-极重度,取代了原先的轻度(I)、中度(IIA和IIB)和重度(III),0期未作改变。
除了规范COPD的分期,治疗上的进展也促使专家对新指南做了较多的补充,特别指出COPD的处理应当是全面的,而且往往包括多种不同学科并能迅速加以变化。COPD的管理可以被认为是一个整体而又系统化的方法,医务工作者互相合作,通过完整连续的工作为COPD个体患者带来最佳的方案。
上海交通大学附属第六人民医院 沈策 上海交通大学附属瑞金医院 曹振英
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