心房颤动有望预防——一类非抗心律失常药物的抗心律失常作用

    心房颤动(房颤)在人群中的患病率正在不断增高,将成为新世纪心血管疾病中一大新的流行疾病。尽管有关房颤的基础、临床研究近年来都有很大进步,但迄今为止,在房颤的有效治疗上仍存在着很多问题,尤其是如何在高危人群中采取措施预防它的发生可谓基本空白。纵然近年来不断有高血压、心衰等大型临床试验结果发表,但从未把房颤的发生列为预设终点进行观察。

     近年来,相继在基础研究及大型临床试验的回顾性分析中发现,有一类与心律失常似不相干的药物──肾素血管紧张素系统(RAS)抑制药物,包括ACEI及ARB可能与预防房颤的发生及复发显著相关,这一发现不仅具有很大的临床实践意义,更具有重要的理论研究价值。

     动物实验启示

     2000年Nakashima在狗的实验研究中发现,坎地沙坦可预防快速心房起搏引起随后心房不应期的缩短,后者可能是房颤发生的重要基础。试验中反复间断高频心房起搏(800次/分),测定心房有效不应期(AERP),刺激前静脉滴注血管紧张素II或生理盐水,停止起搏后均引起了AERP显著缩短(P<0.01);如刺激前滴注坎地沙坦,起搏中止后AERP无显著缩短。

     2003年Kumagai等又用连续起搏狗右心房(400次/分)5周诱发房颤,起搏前1周先用坎地沙坦(10mg/kg/d)或安慰剂,连续共6周,结果发现,ARB组比安慰剂组平均房颤持续时间显著缩短(411±301秒对l333±725秒,P<0.01),同时ARB组心肌间质纤维化积分显著低于安慰剂组(P<0.001)。

     临床试验再现

     临床上最早的观察来源于TRACE试验中的回顾性分析(Circulation 1999),在急性心肌梗死伴心功能不全患者中,随机用群多普利与安慰剂对照治疗2~4年,发现经ACEI治疗者新发房颤减少了55%(P<0.05)。对SOLVD试验中部分病例的回顾性分析(374例)也证明,在心衰患者中,经依那普利治疗,3年内房颤的发生显著低于安慰剂组(5.4%对24%,P<0.0001)(Circulation 2003)。

     有关ARB在房颤预防中的研究似更有价值,Madrid等在154例持续房颤>7天患者中,随机分二组分别给予胺碘酮或胺碘酮加依贝沙坦治疗。在复律为窦性后(药物或电击),继续上述治疗共12个月。结果发现,联合治疗组房颤复发率显著低于单纯胺碘酮治疗者(55.91%对79.52%,P=0.007),而二组在房颤病因、相关因素及房颤持续时间等方面并无差异,二组血压水平也无显著差异。

     另一项有关氯沙坦高血压患者生存研究(LIFE)中,9193例合并左室肥厚的高血压患者分别用氯沙坦或阿替洛尔为主治疗,经4.8年随访发现,除氯沙坦显著降低综合终点(心血管死亡、卒中、心肌梗塞)发生外,对卒中发生的降低尤为显著。事后的回顾分析发现,在4.8年中,氯沙坦组新发生房颤者显著低于阿替洛尔组(6.8/1000病人-年对10.1/1000病人-年),新房颤的发生降低了33%(P<0.001),且这一作用独立于其他危险因素,而新发房颤患者在随后发生心血管事件者较窦性者显著增加,其中脑卒中增加约3倍,心衰住院增加约5倍(JACC 2005)。

     无独有偶,在一项缬沙坦治疗心力衰竭的研究(Val-HeFT)中,5010例Ⅱ-Ⅳ级心衰患者,分别用缬沙坦与安慰剂对照治疗,平均观察2.5年,缬沙坦组病死率和病残率联合终点危险较安慰剂组降低,而随后的回顾性分析也发现,ARB组2.5年中房颤发生率显著较低,较安慰剂组降低35%,分别为5.27%和7.86%(P=0.0002)。

     预防机制推断

     上述研究结果显示,在这些互不相关的临床研究中,不同疾病人群中都重复出现了同一现象,即RAS抑制药物的长期应用使这些疾病人群中房颤的新发或复发显著减少。与此同时,相关的以机制为目的的基础研究也紧紧跟上。目前有学者认为,这类药物在上述人群中降低房颤发生及复发的有益作用主要与其改善心房电重构及结构重塑机制有关,即减少了心房在持续高频电激动后心肌有效不应期的持续缩短,保持了正常的不应期频率适应机制,避免或减轻了心房电重构的形成;同时,RAS的抑制可显著降低心房结构重塑的发生,其中尤以对心房间质纤维化的抑制最为重要。早在30年前人们即己发现房颤患者有心房肌纤维组织增生的现象(BHJ 1972),但对它的临床意义(包括因果关系)不甚明了。此后的研究业已证明,心房间质纤维增生可能使心房内传导延缓,并使心房电活动的异质性增加,促进了房颤的发生。上述Kumagai的实验研究进一步证明了二者的关系。

     不论电重构或结构重塑孰主孰副,二者共同且重要的介导者是血管紧张素Ⅱ(AⅡ)。研究证明,心力衰竭、高血压、瓣膜疾病及引起心房内压力持续增高的状态均可使心房肌局部血管紧张素转换酶表达水平增高,并伴有AT1受体mRNA上调,从而大大增强了AⅡ在心房水平的作用(JACC 2000,Circulation 2000)。就电重构而言,AⅡ可增加心肌细胞内钙超负荷,而后者正是导致房颤对心房肌电重构的重要机制,RAS抑制药物对心房电重构的抑制可能即与预防心肌钙超负荷作用有关(Circulation 2000)。结构重塑则可能与AⅡ刺激成纤维细胞的胶元合成及降低胶元酶活性有关,其相应的信号传递过程也已部分得到阐明。

     此外,RAS抑制药物的下列作用也可能对房颤预防有意义,如降压、心室肥厚消退、舒张功能改善、交感能作用抑制等。

     ACEI与ARB的临床作用都与RAS的抑制有关,但二者在作用机制上并不完全相同,ACEI在房颤预防中由于其临床及实验研究证据较少,其确实作用尚需更多研究的支持,Ihara等研究发现,心房肌Chymase活性较心室肌显著为高,可能大大减弱了ACEI的局部作用。

     ARB/ACEI不是抗心律失常药,TRACE、LIFE、Val-HeFT等研究中有关房颤有益作用来源于大型临床试验中的回顾性分析,并非预设终点的结论,因此要确立它们在房颤预防中的地位尚需作更进一步的深入研究。但是,上述现象不约而同的重复出现以及试验、基础研究的高度一致性无疑具有重要意义,必须引起我们的充分重视。

     最近,有关国际大型临床试验也开始把房颤的发生纳入为预设的预后终点进行观察。现有的资料提示,这类药物对房颤的一级及二级预防可能均有裨益,即ARB/ACEI的长期应用可能在高血压、心室肥厚或心衰患者中减少房颤发生(一级预防);对已有房颤的复律后患者,ARB与抗心律失常药的联合应用可减少房颤的复发(二级预防)。正如我们已经看到的,一类非抗心律失常药物可能对心律失常的治疗、预防十分有益,这无疑将成为心律失常治疗学中的一大亮点,同时也是这类药物治疗谱中另一个新的增长点。

上海瑞金医院     戚文航