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走进干扰素治疗新时代

澳大利亚Roral Bribane医院     Gramham Cooksley

     PEG技术改善了干扰素的药代动力学,提高了派罗欣的疗效,使干扰素治疗进入新阶段。干扰素治疗获得的生存率提高,使我们有理由期待派罗欣治疗给患者带来的长期益处。

    疗效被公认的α干扰素

     干扰素是人体内本身就存在的一种生物活性物质,最早是由英国科学家于1957年发现的,而将α干扰素用于乙肝治疗始于上世纪80年代。

     α干扰素有两种不同的作用模式,抗病毒和免疫调节。α干扰素的抗病毒作用是通过抑制病毒复制实现的,后者通过激活核酸内切酶、提高蛋白激酶活性和诱导2,5-寡腺苷酸合成酶达到抑制病毒复制的目的。此外,α干扰素具有广泛的免疫调节特性,包括激活T辅助细胞,T辅助细胞再激活细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞,它们都破坏被感染的肝细胞。α干扰素也激活抗原提呈细胞,后者再与辅助性T细胞一起刺激B细胞产生抗体。所有这些都增强了宿主对病毒的免疫应答。

     α干扰素治疗慢性乙肝的疗效已得到公认。2003年一项纳入12项研究共计1975例患者的荟萃分析对α干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙肝的长期益处进行了评价。患者接受α干扰素治疗4~6个月,随访2.1~8.9年(平均6.1年)。结果显示,与未接受治疗患者相比,α干扰素治疗降低了疾病失代偿、发展为肝硬化和肝病相关性死亡的发生率。超过11%的患者出现HBsAg 转阴,而未接受治疗对照组则不到3%。

     另一项长期随访研究表明,在接受常规α干扰素治疗的HBeAg阳性患者中,HBeAg清除与临床转归改善、总生存期延长和无并发症生存期延长相关,因而显示出常规α干扰素对HBeAg阳性慢性乙肝患者的长期益处。

    喜忧参半的核苷类似物

     上世纪90年代核苷类似物拉米夫定的问世推动了慢性乙肝的治疗进程,拉米夫定通过竞争性抑制病毒的DNA依赖性DNA多聚酶和RNA依赖性DNA聚合酶(逆转录酶)的活性而发挥抗病毒作用。

     但拉米夫定的一个缺点是停药后复发率高。Song等进行的研究显示,采用拉米夫定150 mg/天治疗9个月,HBeAg血清转化率为35%,达到血清转化后2~4个月停止拉米夫定治疗。然而,治疗终止2年后,约50%的患者出现HBV DNA水平升高,其中98%的患者伴ALT升高,81%的患者伴HBeAg再现。该研究提示,对拉米夫定有初始应答的患者,其持续应答并不能始终都保持。

     另一种核苷类似物阿德福韦对HBeAg阴性慢性乙肝患者的疗效评价研究提示,阿德福韦也不能诱导持续的病毒学及生化学反应。

     此外耐药性也是核苷类似物治疗慢性乙肝的最大问题之一。虽然较拉米夫定而言,阿德福韦治疗中出现耐药突变普遍少很多,但仍然存在随时间延长而增长的趋势。

    更胜一筹的大分子PEG干扰素

     在乙肝治疗中,除了抑制病毒复制,免疫调节也发挥重要作用,随着核苷类似物暴露出的疗程长及耐药发生率高等缺点被人们所认识,医学界开始对干扰素进行更深入的研究。

     PEG技术将聚乙二醇与干扰素共价结合在一起,改善了其生物活性。PEG化可增加药物溶解度、增加药物的酶水解稳定性、减弱蛋白质药物的免疫原性,减少血药浓度的波动,从而降低不良反应,改变药物的分布,降低肾脏清除率,从而延长药物体内半衰期,减少服药频率,最终提高药物的治疗指数和临床安全性。

     此外,同小分子PEG干扰素(12KD)相比,大分子PEG干扰素(40KD)派罗欣具有分布容积小,肝脏靶器官浓度高、清除率低、持久吸收、半衰期延长等特点。其中分布容积和药物清除率均是影响血药浓度的直接原因,以上特点使得大分子PEG干扰素(40KD)派罗欣只需每周注射1次,就能持续保持干扰素在体内的生物活性,成为真正的1周干扰素。

     派罗欣治疗HBeAg阳性乙肝Ⅱ期临床试验比较了不同剂量派罗欣和普通干扰素24周的疗效和安全性。结果显示,派罗欣各剂量组疗效都较普通干扰素更好,其中派罗欣180 μg组HBeAg转换率、HBV DNA抑制率以及联合应答率最高。

     因此,PEG干扰素带给我们的不仅仅是长效,而是在药代动力学和疗效方面对普通干扰素的全面超越。