医生什么时候可以考虑对病人使用托卡朋

COMT抑制剂治帕金森病一波三折

　　对于大多数帕金森病患者来说，目前主要还是采用药物治疗，在
以左旋多巴为基础治疗的前提下服用辅助药物来达到改善病情的目的。
　　COMT抑制剂托卡朋和恩他卡朋，是治疗帕金森病的良好辅助药物。
两者分别在1997年和1998年由FDA首次批准上市。2004年，由卡比多
巴、左旋多巴和恩他卡朋组成的复方制剂Stalevo被重新投放市场，
对于饱受剂末现象和运动波动的病人来说，这种复方制剂能显著地增
加功能性的“开”期时间，并使病人的各项日常活动能力得到改善。
　　COMT抑制剂自身不会对中枢神经系统产生什么影响，因而治疗中
主要是起辅助治疗作用。COMT抑制剂在外周主要是阻止左旋多巴被CO
MT催化降解成3－氧甲基多巴（3－OMT），托卡朋也在中枢起同样的
作用。经过这条阻断途径，COMT抑制剂就大大提高了左旋多巴服用剂
量的利用率。它们特异地延长了左旋多巴的半衰期，延伸了左旋多巴
的药代动力学曲线。根据药代动力学的参数，托卡朋产生的药效大约
是恩他卡朋的两倍。
　　针对托卡朋的中枢临床试验，对于产生运动波动的病人，平均每
天的“关”期时间减少超过了3小时，左旋多巴的维持剂量大约减少
了20％。托卡朋主要的不良影响是异动症恶化及诱发暴发性腹泻，同
时也记录到一些无意义的血清转氨酶升高，另外有病人还因肝酶升高
而退出该项研究。在稳定性应答研究里，托卡朋药物组经历了一个日
常活动能力显著改善的过程，并且对一日三次、每次100mg或200mg的
左旋多巴需求量有明显的降低。
　　恩他卡朋中枢临床前试验表明，和安慰剂相比，恩他卡朋每天减
少大约1小时的“关”期时间，对左旋多巴需求减少大约12％。但恩
他卡朋带来的副作用更少，如腹泻、肝酶升高也不明显。恩他卡朋也
减少了异动症的恶化。目前还没有临床试验系统地比较这两种COMT抑
制剂的效果。
　　来自宾夕法尼亚的神经科主治医生StephenM.Gollomp博士在临床
试验中发现，当托卡朋涉及肝中毒被报导后，使用该药治疗的病人组，
临床试验全部转向使用恩他卡朋。但是这些病人都反应恩他卡朋的效
果不如托卡朋。所以，经过一段时间后，该组病人都要求恢复使用托
卡朋治疗。这个有趣的经验仅仅在有限的程度上系统地比较了托卡朋
和恩他卡朋的治疗效果。
　　从临床效果来看，托卡朋更有效，但是由于涉及肝中毒，所以在
1998年11月之后的6年中，这种抑制剂的使用一直受到严格的限制，
在欧洲托卡朋曾被禁用；在加拿大新增的患者不可获得；美国规定在
整个治疗过程中能坚持肝功能监测的前提下，才可以服用。
　　但是对于托卡朋治疗晚期帕金森病患者的可行性，欧洲药品管理
委员会一直没有停止过临床试验。一份来自全球性的多中心、双盲、
随机及阳性对照试验，比较了托卡朋和恩他卡朋在治疗晚期帕金森病
时所呈现的优势性、风险性及其有效性。结果表明，对于晚期帕金森
病患者，在运动波动的控制方面，托卡朋的效率优于恩他卡朋，托卡
朋带给病人的益处远远超过了风险性。
　　正是根据这些试验结果，到2004年7月，托卡朋又被重新引入欧
洲市场，这是第一次一个被欧洲药物评价署禁售的药物被重新启用。
这也标志着托卡朋在药学库里重新占据了一席之地。
　　在治疗过程中，医生什么时候该考虑对病人使用托卡朋呢？为安
全起见，肝功能有问题的病人禁用，服用了其他可能伤害肝脏药物（
如酒精等）的病人禁用。对服用托卡朋的病人还必须定期进行肝功能
严密监控，尤其是在治疗早期，病人必须签署一个知情同意书，承诺
对这种要求的理解，按照药物制造商和FDA所推荐的方法做。另外，
这个药物有倾向诱导腹泻和改变尿颜色的副作用。一旦这些被提出的
问题引起注意后，对于那些服用其他药物而产生运动波动和剂末现象
得不到满意缓解的帕金森病患者，可以将托卡朋和恩他卡朋作为一个
合理的、有效的替换药物。

梁雪芹 陈锋 2005.06.27