恩替卡韦治疗慢性乙肝全球临床试验进展
 在全球近4亿HBV感染者中，亚洲占了75%。HBV更是无情地选择了中国，根据1992-1995年调查数据，我国慢性乙肝病人约3000万例。卫生部最新数据显示，HBV感染位居我国癌症主要危险因素的第二位。目前批准的抗HBV药物优缺点并存，但总体治疗效果仍不理想。随着一种新的核苷类似物——恩替卡韦几项大规模Ⅲ期临床研究的完成，并获美国FDA批准用于治疗慢性乙肝，慢性乙肝患者又多了一项治疗新选择。恩替卡韦的疗效显著优于目前常用的核苷类似物拉米夫定，更为重要的是，核苷类似物初治患者应用恩替卡韦1年无1例发生耐药。在第十二次全国病毒性肝炎与肝病会议上，恩替卡韦Ⅲ期研究的主要负责人之一Ching-Lung
Lai教授向与会者报告了恩替卡韦临床研究的进展，并回答了与会者提出的问题。
Ching-Lung
Lai教授现任中国香港大学医学部胃肠病学和肝病学科主任，是香港肝病学研究学会创始成员，并于1989-1995年担任该学会主席。研究领域涉及慢性乙肝的治疗和自然史，在慢性乙肝和肝细胞肝癌等方面论著颇广。
目前已被批准用于治疗慢性乙肝的药物有：干扰素(包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素)、拉米夫定和阿德福韦。其中，干扰素治疗1年，HBeAg转换率可达33%，但副作用较大，对亚洲人疗效稍低，聚乙二醇干扰素的疗效和安全性优于普通干扰素；拉米夫定最大的问题是耐药性，用药4～5年后耐药率约70%；阿德福韦的耐药率显著低于拉米夫定，1年耐药率为0，在HBeAg阴性患者中，4年耐药率为18%。
恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物，能有效地选择性抑制HBV复制，阻断HBV复制的3个时期：启动、逆转录和DNA依赖的DNA合成，抗病毒活性强半数有效浓度EC50)＝4nM，是现有核苷类似物(拉米夫定、阿德福韦、特必夫定、替诺福韦)中最强的化合物。Ⅱ期临床试验确定了恩替卡韦的治疗剂量，对于核苷类似物初治患者，恩替卡韦剂量为0.5
mg/天；对于拉米夫定治疗失效的患者，剂量为1.0 mg/天。
恩替卡韦Ⅲ期研究试验设计
迄今为止，有3项大型随机、双盲、多中心Ⅲ期研究(022、027、026)对恩替卡韦治疗核苷类初治的HBeAg阳性、HBeAg阴性以及拉米夫定失效的乙肝患者的疗效进行分析。入组患者跨5大洲，共计1600多例(研究设计方案见图1)。患者入组标准为：HBsAg阳性≥24周，代偿性肝病，ALT界于1.3～10倍正常上限(ULN)，HBeAg阳性患者HBV
DNA≥3 MEq/ml，HBeAg阴性患者HBV DNA≥0.7 MEq/ml，血肌酐≤1.5 mg/dl。
主要观察终点为：治疗48周时组织学改善，评估指标为，Knodell坏死炎症评分自基线降低≥2和无肝纤维化加重的患者比例。非组织学次要终点为：病毒学：PCR检测平均HBV
DNA自基线的降低，PCR检测HBV DNA<400 拷贝/ml；生化学：ALT复常(≤1×ULN)；血清学：HBeAg阳性患者HBe血清转换。
临床疗效
对于核苷类似物初治患者，无论HBeAg阳性还是阴性，治疗48周时，恩替卡韦组组织学改善比例均显著高于拉米夫定组；对于拉米夫定耐药的患者，恩替卡韦组出现组织学改善的患者比例为55%，拉米夫定组仅为28%(P<0.0001)。其他观察指标如HBV
DNA<400拷贝/ml的患者比例、HBV DNA较基线的降低幅度以及ALT复常率，恩替卡韦组均显著优于拉米夫定组。仅HBeAg阳性患者HBe血清转换未达到显著差异(见图2、3、4)。可以说，在临床疗效方面，恩替卡韦是对拉米夫定的全面超越。
临床安全性
从总体安全性来看，恩替卡韦组因不良事件停药比例、治疗中严重不良事件发生率和死亡比例与拉米夫定组类似，无显著差异；治疗期间及治疗后的肝脏不良事件ALT明显升高(flare，ALT升高大于10×ULN和大于基线值2倍)、非肝细胞癌肝脏严重不良事件发生比例也相似；恶性肿瘤发生率无显著差异。因此认为恩替卡韦的安全性与拉米夫定相当，无论治疗核苷类似物初治还是失效患者，无论剂量是0.5
mg还是1.0 mg，恩替卡韦的安全性均较好。
病毒耐药
病毒耐药问题是临床医师最关注的问题之一。体外研究证实，拉米夫定耐药变异株L180M+M204V/I对恩替卡韦的敏感性降低8～31倍，但恩替卡韦对拉米夫定耐药变异株的抗病毒能力仍然比阿德福韦高50倍以上，并且恩替卡韦对阿德福韦耐药变异株A181V或N236T均保持较高的敏感性。
II期临床研究显示，2例拉米夫定耐药的患者接受恩替卡韦治疗76周后，出现耐药引起的临床病毒学反跳。对这2例患者的病毒株分析发现，1例患者在L180M+M204V基础上，再加上I169T+M250V的变异；另1例则在L180M+M204V基础上，加上T184G+S202I变异，再加上I169T的变异。但两种变异病毒株均对阿德福韦敏感。
在III期研究中发现，对于核苷类似物初治患者，恩替卡韦治疗能有效抑制HBV DNA复制，81%的患者HBV
DNA<103拷贝/ml，而拉米夫定组仅为57%。接受恩替卡韦治疗的541例患者接受了基因型检测，发现76处病毒基因型改变，但发生这些基因位点突变的患者不超过0.6%。这些基因改变导致的氨基酸改变并不降低对恩替卡韦的敏感性。因此，对于核苷类似物初治患者，接受恩替卡韦治疗48周，未发生恩替卡韦耐药变异株或拉米夫定耐药变异株，因此也无1例出现耐药引起的病毒学反跳。
对于拉米夫定失效的患者，恩替卡韦仍能有效抑制HBV DNA，治疗48周时，HBV
DNA低于300拷贝/ml的患者比例可达22%，而拉米夫定组只有2%。入组时和治疗48周时对患者进行基因型检测。治疗48周时，12例接受恩替卡韦治疗的患者发生恩替卡韦耐药基因改变I169、T184、S202和M250，这些患者均已出现拉米夫定耐药基因改变。此外还发现14个其他位点基因变异，但发生这些基因位点突变的患者不超过3例(1.6%)，而且这些改变并不降低对恩替卡韦的敏感性。
通过分析发现，拉米夫定能够间接选择出恩替卡韦耐药基因变异，后者能显著降低恩替卡韦临床疗效。026研究患者入组时，在拉米夫定失效患者中共发现22例(6%)有恩替卡韦耐药基因改变，9例随机分入恩替卡韦组，其中2例(1%)发生病毒反弹，但仍有2例患者HBV
DNA<103拷贝/ml。因此认为，拉米夫定可间接选择出恩替卡韦耐药基因变异，后者可降低恩替卡韦的敏感性和临床疗效。
综上所述，恩替卡韦能有效持续抑制病毒复制，这种强大持续的抑制作用是恩替卡韦耐药性低的关键。进一步分析发现，核苷类似物初治患者接受恩替卡韦治疗48周时，无1例发生耐药；采用恩替卡韦治疗拉米夫定失效的患者，48周时因耐药而出现的病毒反弹发生率仅为1%；与恩替卡韦耐药有关的基因位点为169、184、202和250；拉米夫定耐药基因变异是出现恩替卡韦耐药基因变异的前提。
小 结
▲对于核苷类似物初治的HBeAg阳性或阴性乙肝患者，恩替卡韦在组织学改善病人的比例(72%、70%对62%、61%)、HBV DNA下降程度(log
6.9、5.0对5.4、4.5)以及ALT复常(68%、78%对60%、71%)方面，均显著优于拉米夫定；
▲对于拉米夫定失效的患者，恩替卡韦仍能取得较好疗效；
▲恩替卡韦耐受性良好；
▲治疗48周时，核苷类似物初治患者无1例发生耐药；在拉米夫定失效患者中发生因耐药而治疗失败的比例仅为1%。
现场问答
提问：恩替卡韦无论从疗效还是耐药性方面均是目前最好的核苷类似物，我们期待能在临床上应用它。但是在中国可能需要半年后才能上市，目前如果遇到新的乙肝病人，您建议该如何处理？
Lai教授：从我介绍的幻灯中可以看到，拉米夫定治疗会间接选择出恩替卡韦耐药变异株，因此在临床上如果遇到病情较重较急的患者当然可以使用拉米夫定；但如病情允许，建议可等到半年后直接开始使用恩替卡韦进行治疗。
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