降脂治疗真的越低越好吗？我们需要更多证据
 编者按
近期公布的几项降脂治疗大型研究结果和ＡＴＰⅢ补充报告引起了人们对血脂治疗的思考，血脂治疗的目标值到底应该是多少，真的越低越好吗？为此，上海三共制药有限公司邀请国际著名心血管专家、澳大利亚学者Ａｎｄｒｅｗ
Ｔｏｎｋｉｎ教授来华进行巡回演讲，和中国的心血管专家共同探讨高脂血症的治疗理念。
２００５年３月１８～２３日，作为澳大利亚国家心脏、卒中、血管健康策略组织成员的Ａｎｄｒｅｗ
Ｔｏｎｋｉｎ教授在中国的广州、杭州、北京及上海等地分别作了以“降脂治疗真的越低越好吗？我们需要更多的证据”为主题的巡回演讲。大会主席分别为冯建章教授（广州）、金宏义教授（杭州）、方圻教授（北京）及诸骏仁教授（上海）。
治疗高脂血症前必须关注的情况
——治疗效果与安全性
ＮＣＥＰ ＡＴＰⅢ对高脂血症临床治疗的建议：在高危险性的患者中，降脂目标应该为ＬＤＬ－Ｃ＜２．６ ｍｍｏｌ／Ｌ（１００
ｍｇ／ｄｌ）；根据近期的５项研究结果，更新的建议为：在极高危的患者中，ＬＤＬ－Ｃ＜１．８ ｍｍｏｌ／Ｌ（７０ ｍｇ／ｄｌ）是可以选择的治疗目标。
治疗指南的制定建立在临床研究的基础上，它通常考虑到三个关键因素：治疗达标水平、疗效与费用的平衡以及长期用药的安全性。治疗选择中如何平衡益处与风险、费用等，对医生和患者都非常重要。许多临床研究提供了关于绝对危险因素减少的证据，与相对危险因素相比，我们应该特别注意绝对危险因素的减少。从权衡患者从治疗中的获益为出发点来说，我们必须在考虑减少绝对危险的同时也密切关注长期治疗的费用与安全性。
他汀类药物对高脂血症的治疗
——循证医学的最新证据
１）他汀类药物治疗高脂血症的概况
在一系列不同人群：包括普通和高危患者中，都曾进行过降脂治疗临床研究。回顾这些研究不难发现，对患者进行绝对危险性评估非常重要。
在ＬＩＰＩＤ研究中，共入选９，０００多例有急性冠脉综合征病史但目前病情稳定的患者，这些患者发病后应用普伐他汀４０
ｍｇ治疗６年，结果显示每治疗２０例患者，就可预防１例主要心血管事件（死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）的发生。
一项澳大利亚研究提示，曾患过心血管疾病（不包括血管重建）的患者，其致死性心梗发生率约为５０％。由此可知，降脂治疗指征已很明确，有心血管疾病史的患者、家族性高胆固醇血症患者以及其他高危患者都是降脂治疗的适宜人群。然而，在降脂治疗前，应该先对其绝对危险性进行评估，在权衡疗效与安全性后决定治疗方案。
尽管目前关于他汀类药物的安全性分析数据还不多，但是用药的安全性在他汀类药物的研究中是非常重要的问题，尤其对心血管危险性较轻微的患者。
２）他汀类药物不同剂量的疗效－安全性分析
ＴＩＭＩ２２研究 急性冠脉综合征（ＡＣＳ）发生７天后的患者随机分至普伐他汀４０ ｍｇ治疗组或阿托伐他汀８０
ｍｇ治疗组，治疗２年后，两组中位ＬＤＬ－Ｃ分别为２．４５ ｍｍｏｌ／Ｌ和１．６
ｍｍｏｌ／Ｌ，总死亡率及主要心血管事件发生率分别为２６．３％和２２．４％，两组之间相对危险性减少（ＲＲＲ）的差别是１６％
（Ｐ＝０．００５），但绝对危险性减少的差别仅为３．９％（图１）。
此外，在７３％的ＬＤＬ－Ｃ＜３．２ ｍｍｏｌ／Ｌ（１２５ ｍｇ／ｄｌ）亚组中，两种治疗对心血管事件减少的差别只有３％，无统计学差异。
他汀类药物治疗后最主要的不良反应是肝脏和肌肉的副作用。ＴＩＭＩ２２研究中阿托伐他汀（８０
ｍｇ／ｄ）治疗组ＡＬＴ超过正常上限３倍以上的发生率为３．３％，显著高于普伐他汀（４０ ｍｇ／ｄ）治疗组１．１％
（Ｐ＜０．００１）（表１）。尽管不良反应发生率的绝对数值似乎不算很大，但是非常重要，尤其是该数字还有被低估的可能。因为在该项研究中，考虑到阿托伐他汀由肝脏ＣＹＰ４５０
３Ａ４系统代谢的途径，因此已事先将需要合并使用同样由该酶代谢药物的患者剔除，并停用此类药物。而在实际临床工作中，显然无法做到。因此，实际临床应用中带来的安全性问题可能更大。
表１ ＴＩＭＩ２２：肌肉与肝脏的不良反应
Ａ ｔｏ Ｚ研究 Ａ ｔｏ Ｚ研究也是在ＡＣＳ后患者中进行的一项大型临床研究，安慰剂＋２０ ｍｇ／ｄ辛伐他汀组的联合终点发生率与４０～８０
ｍｇ／ｄ辛伐他汀组相似，无统计学显著性差异，未能证实更积极的降脂治疗所带来的益处。
在该研究中大剂量组的心血管事件并没有明显减少，但其安全性却令人担忧。ＡＬＴ或ＡＳＴ大于正常上限３倍的患者在大剂量组明显增高，造成很多患者提前终止治疗。此外，肌病（定义为肌酶值超过正常上限３倍）患者的人数在大剂量组也明显增高。标准治疗组无肌溶解病例，而强化治疗组９例肌病的患者中出现３例出现肌溶解。
ＴＮＴ研究
在今年３月召开的第５４届ＡＣＣ会议和今年４月在《新英格兰医学杂志》上发表的ＴＮＴ研究，是在稳定性冠心病患者中观察强化和标准降脂治疗对预后的影响。在１０ ｍｇ／ｄ
阿托伐他汀治疗组中，心血管事件的发生率为１０．９％；而在８０ｍｇ／ｄ阿托伐他汀治疗组中，发生率为８．７％（Ｐ＜０．００１）。这样两组虽然相对危险性减少的差别为２２％，但绝对危险因素减少的差别仅为２．１％。标准组心血管死亡比强化组多２６例，但Ｐ值未达统计学显著性。然而，强化治疗组的非心血管原因死亡比标准治疗组多３１例，Ｐ值为０．０７，接近统计学显著性。与治疗相关的不良反应仍然是强化治疗组显著高于标准治疗组。
《新英格兰医学杂志》同期发表的述评指出，我们必须非常谨慎地看待这个问题，基于两组患者总死亡率无显著差别，对稳定性冠心病患者是否应更积极地降低ＬＤＬ－Ｃ尚无定论，还需更多证据。
在该研究中，阿托伐他汀强化治疗组的安全性问题同样不容忽视，不良反应发生率明显增加。ＡＬＴ、ＡＳＴ异常升高大于正常值３倍以上的发生率是１０
ｍｇ组的６倍，提示通过增加他汀药物的剂量来达到强化降脂的目的，带来的安全性隐患令人担忧。
ＳＡＧＥ研究
同样在今年３月召开的第５４届ＡＣＣ会议上，还公布了ＳＡＧＥ研究结果。该研究共入选８９３例年龄６５～８５岁，有冠心病史，ＬＤＬ－Ｃ介于１００～２５０
ｍｇ／ｄｌ，动态心电图显示４８小时内至少出现１次持续时间≥３分钟的缺血事件的患者，随机分至阿托伐他汀８０ ｍｇ治疗组或普伐他汀４０
ｍｇ治疗组。随访１年后，两组心肌缺血持续时间与治疗前基线相比均明显减少，但两组间的缺血持续时间减少无差别（图２）。血脂变化正如所预期的，阿托伐他汀８０
ｍｇ组总胆固醇、ＬＤＬ－Ｃ、甘油三酯和ＡｐｏＢ的下降幅度显著优于普伐他汀４０
ｍｇ组，但ＨＤＬ－Ｃ的升高程度普伐他汀组明显高于阿托伐他汀组（图３）。提示普伐他汀对ＨＤＬ－Ｃ的作用优于阿托伐他汀，由此可以推断两组缺血事件减少无差异的原因。
３）他汀类药物对高密度脂蛋白胆固醇（ＨＤＬ－Ｃ）的影响
长期以来ＬＤＬ－Ｃ被视作心血管病治疗的重点。然而，现在已经发现ＨＤＬ－Ｃ水平是造成心血管病的另一非常重要的因素。ＬＤＬ－Ｃ被氧化后形成氧化的ＬＤＬ－Ｃ然后与粘合在血管内皮上的单核细胞形成巨噬细胞最后变成泡沫细胞。而ＨＤＬ－Ｃ在这个过程中起非常重要的作用，它可以抑制单核细胞和血管内皮的粘合；能抑制ＬＤＬ－Ｃ的氧化；并能阻止胆固醇向肝脏的转运。ＨＤＬ－Ｃ的重要作用在妇女和糖尿病患者中尤其突出。ＵＫＰＤＳ研究显示，在２型糖尿病患者中，ＨＤＬ－Ｃ是仅次于ＬＤＬ－Ｃ的排在第２位的罹患冠心病的危险因素，其危险性甚至于高于糖化血红蛋白。上述ＳＡＧＥ研究也验证了我们对ＨＤＬ－Ｃ作用的分析。在该研究中虽然８０
ｍｇ阿托伐他汀在降低ＬＤＬ－Ｃ和甘油三脂方面优于普伐他汀４０
ｍｇ，但两组的临床效果即总的缺血事件下降没有差异，其中的一个原因便是普伐他汀在升高ＨＤＬ－Ｃ方面优于阿托伐他汀。
４）他汀类药物治疗高脂血症时尚需解决的问题
在他汀类治疗的过程中还有许多问题等待解决。比如治疗的目标：降低血脂的确可以使心血管病的发病率降低，但是现有的治疗目标是否对所有的人群都适用？治疗需要进行到怎样的程度？应该如何考虑降脂治疗的安全性问题？对什么人群在什么时间进行一级预防？各类药物的相关性和它们联合用药时会发生的问题等等。
此外，目前尚在进行中的针对稳定的冠心病患者予他汀类药物治疗的研究，可能有助于我们对他汀类药物降脂治疗的进一步理解，如ＩＤＥＡＬ（阿托伐他汀８０
ｍｇ对辛伐他汀２０ ｍｇ）和ＳＥＡＲＣＨ（辛伐他汀８０ ｍｇ对辛伐他汀２０
ｍｇ）等研究。需要说明的是：这些临床研究的给药方法与实际工作不同，都是直接给予固定剂量，没有不同剂量的调整过程，因此每例患者达到的血脂目标值不同，难以回答何为最恰当的降脂目标值。
总结与展望
目前的治疗指南并不要求对所有患者都把血脂降到很低水平，对于极高危人群，积极降脂治疗是合理的治疗选择。而且降低血脂不一定都采用增加他汀类药物的方法，目前在澳大利亚，为达到更高的降脂目标，常在他汀类治疗的基础上，加用胆固醇吸收抑制剂，联合治疗将是很有前景的尝试。此外如果患者血脂降低程度不理想时应该综合评价患者的危险性，治疗的疗效以及安全性，然后制定正确的治疗方案。
今后降脂治疗指南的变化趋势可能包括：对中等危险度患者给予更大的关注；治疗目标值的进一步调整（包括更高的ＨＤＬ－Ｃ值）；强调绝对危险性评估的重要性，尤其是对于低危人群更需要整体考虑治疗的收益和长期安全性的关系等等。
澳大利亚国家心脏病基金会主席 澳大利亚Ｍｏｎａｓｈ大学 Ａｎｄｒｅｗ
Ｔｏｎｋｉｎ教授
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