前列腺癌的内分泌治疗

     在美国，前列腺癌（ＰＣａ）的发病率居所有恶性肿瘤第一位，死亡率居第二位，仅次于肺癌。我国ＰＣａ患者的发病率虽远低于西方国家，但近年来呈显著增长趋势。目前ＰＣａ已成为泌尿外科的常见病，是威胁老年男性健康的一个重要因素。ＰＣａ是一种雄激素依赖性肿瘤。Ｈｕｇｇｉｎｓ等正是基于这一特点提出了ＰＣａ的内分泌治疗，即切除睾丸的手术去势或以雌激素拮抗治疗ＰＣａ，后者已很少使用，但去势等内分泌治疗已成为晚期ＰＣａ的标准治疗方法，也用于早期肿瘤行根治性治疗如根治性切除术或根治性放疗等的辅助性治疗手段。ＰＣａ的内分泌治疗包括联合内分泌治疗（ＣＡＢ）、单独去势治疗、新辅助内分泌治疗（ＮＨＴ）、辅助内分泌治疗（ＡＨＴ）及间歇内分泌治疗（ＩＨＴ）等，而ＰＣａ经内分泌治疗后由激素依赖性转变为非激素依赖性，最终转化为激素不敏感性肿瘤，是ＰＣａ患者癌特异性死亡的原因。

     一、联合内分泌治疗（ＣＡＢ或最大雄激素阻断，ＭＡＢ）及单独去势治疗

     对男性而言，９０％～９５％的睾酮由睾丸产生，其余５～１０％由肾上腺产生。促黄体激素释放激素激动剂（ＬＨＲＨａ）通过抑制垂体ＬＨ的分泌而抑制睾丸产生睾酮，称为药物去势；手术去势为直接去除睾丸来源的雄激素，这两种治疗方式的效果相同，但均对肾上腺来源的睾酮没有影响。抗雄激素药物可阻断前列腺内睾酮产生的双氢睾酮（ＤＨＴ）。实验证实，去势联合抗雄药使雄激素阻断更完全。Ｌａｂｒｉｅ等报告，去势治疗后前列腺组织内ＤＨＴ的水平仅为治疗前的约４０％，而联合治疗后则基本测不到。１９９５年，欧美前列腺癌实验者协作组（ＰＣＴＣＧ）对２７项始于１９９１年以前的随机试验进行了荟萃分析，比较了单独去势与ＣＡＢ疗效的区别。去势治疗包括手术去势及药物去势，后者可使用亮丙瑞林（天津武田生产，商品名抑那通）等ＬＨＲＨａ药物，而抗雄药物则包括尼鲁米特、氟他胺及孕酮等。结果显示，患者５年生存率ＣＡＢ组较单独去势治疗组仅增加约２％～３％，统计学分析无显著差异（Ｐ＞０．１）。虽然ＣＡＢ缓解患者骨痛等症状较单独去势更迅速，但治疗费用却增加近１倍，不良反应也有所增加。故欧美多数学者仅采用单独去势治疗，而不再强调ＣＡＢ。或许是５年的随访时间过短，随着观察时间的延长，上述结果也发生了变化。在２００４年美国临床肿瘤学会年会上，Ｋｌｏｔｚ等对ＣＡＢ和单纯去势治疗的生存率所做的荟萃分析结果显示，除醋酸环丙孕酮外，其他抗雄药如氟他胺及比卡鲁胺等的联合治疗可降低死亡风险达８％～２０％，在临床和统计学上都显示出明显的生存优势。

     ＰＣａ患者一般应长期维持内分泌治疗。即使患者已进入非激素依赖期，维持雄激素在去势水平也是必要的。药物去势与手术去势等效，药物去势的优点在于无手术危险及切除睾丸所造成的潜在精神创伤；可行间歇治疗，从而延长患者治疗的激素依赖期，患者更易接受；缺点在于费用高，有少部分患者可出现肝功损害及腹泻等不良反应，且需定期去医院注射。睾丸切除的优点在于单次治疗，费用低；缺点在于ＰＣａ为老年性疾病，有一定手术风险，可造成潜在的精神创伤，且不能再行间歇治疗。

     二、新辅助内分泌治疗（ＮＨＴ）：即根治性前列腺切除术前或放疗前给予辅助性的内分泌治疗。

     １９８９年Ｍｏｎｆｅｔｔｅ等首先报道ＭＡＢ作为根治术前辅助治疗，发现病理标本中存在２９％的Ｔ₀期肿瘤，推测术前内分泌治疗可能使ＰＣａ出现降期。

     ＮＨＴ的治疗方式一般采用ＬＨＲＨａ加抗雄激素类药物，即联合雄激素阻断，也有学者采用单一ＬＨＲＨａ治疗，新的高效抗雄药物的出现使单独使用抗雄药物行去势治疗成为可能，治疗时间为３～８个月。ＮＨＴ治疗后３７％～１００％的ＰＣａ患者可出现前列腺体积缩小（平均缩小２０％～５０％）。ＮＨＴ治疗时间愈长，前列腺体积缩小的绝对值愈大，且在一定治疗时间范围内体积缩小值和治疗剂量呈正相关。ＮＨＴ治疗后８０％～１００％的患者血清前列腺特异抗原（ＰＳＡ）水平降低，降低程度和ＮＨＴ治疗时间有关。Ｔｕｎｎ等认为ＮＨＴ治疗后ＰＳＡ降低可分为两个阶段，一是起始的速降阶段（３个月），反映了受雄激素调节的ＰＳＡ合成的阻断；二是缓降阶段（５个月），反映了肿瘤体积的缩小，肿瘤分泌ＰＳＡ的降低。

     关于ＮＨＴ治疗对ＰＣａ分期的影响，目前多数文献证实，可使临床Ｔ₂期患者术后病理出现降期，但对临床Ｔ₃期患者，使病理分期降低的作用不确切。原因在于１７％～２８％临床诊断为Ｔ₃期的患者属于临床分期过高，ＮＨＴ治疗后出现的“降期”其实是术前诊断分期过高所致，并不是真正意义上的降期。关于ＮＨＴ治疗对前列腺癌Ｇｌｅａｓｏｎ分级的影响，研究表明ＮＨＴ治疗后癌性前列腺组织的增殖能力降低；Ｇｌｅａｓｏｎ评分不但未降低，反而有增高趋势；可能的原因是ＮＨＴ治疗后前列腺组织发生明显变性，变性的组织很难和分化较差的癌区分，从而人为造成一种评分增高的假象。

     文献报道ＰＣａ临床Ｔ₁期患者根治术后切缘阳性率达１０％～２０％，临床Ｔ₂期达１０％～３０％，临床Ｔ_2b期达３０％～６０％。关于ＮＨＴ治疗对术后切缘阳性率的影响，多数学者认为对临床Ｔ₂期以下的ＰＣａ患者，ＮＨＴ治疗可显著降低术后切缘阳性率，但对临床Ｔ₃期的患者则没有显著影响，甚至有所提高。原因可能是ＮＨＴ治疗后淋巴细胞明显浸润，使间质成分增加，引起前列腺与周围组织粘连和纤维化，使前列腺尖部和基底部切除不彻底，从而使切缘阳性率增高。有关ＮＨＴ治疗对ＰＣａ复发率及生存率的影响，多数文献报道对临床Ｔ₂期患者可显著提高局部控制率，降低生化复发率，从而提高患者的生存率，但ＮＨＴ治疗须长于３个月。但ＮＨＴ治疗对Ｔ₃期患者的意义有限。

     综上所述，ＰＣａ患者行ＮＨＴ治疗后可使前列腺体积明显缩小，降低血清ＰＳＡ水平；可使Ｔ₂期降期，根治术后切缘阳性率降低，可能延长根治术后的生化复发时间，提高局部控制率，降低复发率，提高患者生存率。但ＮＨＴ治疗对Ｔ₃期不肯定；病理改变是以细胞空泡变性为特征的退行性变化；Ｇｌｅａｓｏｎ评分有增高趋势，但尚缺乏大样本、长期、随机、对照研究结果。

     三、间歇内分泌治疗（ＩＨＴ）：指ＰＣａ行内分泌治疗一段时间后ＰＳＡ＜０．２ｎｇ／ｍｌ，维持３～６个月后可停止治疗一段时间，待ＰＳＡ回升至一定界值后重新开始内分泌治疗，如此循环往复。

     持续内分泌治疗不能延长ＰＣａ细胞进展到非激素依赖性的时间，却可降低患者生活质量并增加治疗费用。

     Ｓａｔｏ及Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ等进行的裸鼠动物实验表明，ＩＨＴ治疗使肿瘤发展到非激素依赖期的时间延长了３倍以上。Ａｋａｋｕｒａ等报告正常前列腺细胞可通过补充雄激素和撤退雄激素，使雄激素诱导生长和去势诱导退化反复多次。这些动物实验表明，ＩＨＴ治疗可延迟非激素依赖性ＰＣａ的发生。

     Ｐａｎｌ等学者所进行的临床实验也表明，ＩＨＴ治疗可使患者脱离治疗一定时间（７～１５月）；随着重新开始周期的增加，停药时间缩短；在脱离治疗期间患者生活质量明显提高。ＩＨＴ治疗可使肿瘤细胞对雄激素依赖时间延长，而对病变进展或生存时间无大的负面影响。但在治疗间歇期，并非所有患者的血清睾酮水平均可恢复正常。ＩＨＴ更适于局限性病灶及经过治疗局部复发的患者。

     ＩＨＴ每周期治疗的时间及停止治疗的标准各家报告不一，多数学者认为在ＰＳＡ＜０．２ｎｇ／ｍｌ后应持续数月（３～６个月），然后再停药。少数报告停药标准为ＰＳＡ＜４．０ｎｇ／ｍｌ。ＩＨＴ治疗后重新开始治疗的标准也存在很大差异。如ＰＳＡ恢复至＞４ｎｇ／ｍｌ、１０～２０ｎｇ／ｍｌ、２０ｎｇ／ｍｌ及升至治疗前的１／２，对于ＰＳＡ下降８０％而未达到正常值者，在ＰＳＡ上升了最低值的２０％时重新开始治疗。ＩＨＴ的适应证包括Ｃ、Ｄ期非手术患者，根治术后病理示切缘阳性和根治术后复发及局部放疗等。其意义在于可能保持ＰＣａ细胞的激素依赖性，延缓ＰＣａ细胞进展到非激素依赖性的时间，最终可能延长患者的生存期。但ＩＨＴ治疗也存在潜在的风险，有可能加速激素依赖性向非激素依赖性的转变，且在治疗间歇期病灶可能会进展，尚需进一步的研究证实或排除。

     四、辅助性内分泌治疗（ＡＨＴ）：在根治性前列腺切除术后或放疗后辅以内分泌治疗。目的在于消灭残余肿瘤、淋巴结及微小转移灶，改善预后，提高患者长期生存率。

     ＡＨＴ的适应证包括术后病理淋巴结阳性（ｐＮ＋）、外科切缘阳性（ＳＭ＋）、术后病理证实Ｔ₃期（ｐＴ₃）及局限性肿瘤伴高危因素，如Ｇｌｅａｓｏｎ评分≥７或ＰＳＡ≥１０ｎｇ／ｍｌ等。ＡＨＴ治疗可在下述几种情况下进行：术后即刻开始以及出现ＰＳＡ复发或出现临床进展时。Ｗｉｌｌｉａｍ、Ｈｏｒｓｔ和Ｓｅａｙ等研究均证实了ＡＨＴ可降低ＰＣａ患者根治术后的临床进展率，提高无进展率及术后５年及１０年无瘤生存率。总之，ＡＨＴ主要针对根治术后病理为ｐＴ₃、ｐＮ＋及ｐＴ₂期伴高危因素的患者，其治疗时机及治疗时限的选择应综合考虑肿瘤病理分期以及辅助治疗的不良反应及费用等。

     五、非激素依赖性前列腺癌（ＡＩ ＰＣａ）的治疗

     晚期ＰＣａ经内分泌治疗后，所有患者都将由激素依赖性进展成为ＡＩ ＰＣａ，这是ＰＣａ内分泌治疗后的必然结果，也是造成患者癌死亡的原因。

     ＡＩ ＰＣａ激素敏感阶段的治疗：即二线内分泌治疗，包括加用或换用抗雄激素制剂、抗雄激素制剂撤退治疗或使用肾上腺来源雄激素的抑制剂等。单纯去势治疗失败后加用抗雄药物氟他胺或比卡鲁胺等，可使２３％～８０％的患者ＰＳＡ下降５０％以上。部分患者更换不同的抗雄药物亦有一定效果，有效反应率为１４％～２３％。非甾体类、甾体类及雌激素类等抗雄激素制剂都存在所谓的“撤退”效应。因此停止使用后部分患者可有一定效果，反应率约为２０％～３０％，持续约３～５个月。对已更换抗雄药物、并行撤退治疗而仍无效的患者，可使用肾上腺雄激素抑制剂。这类药物包括氨鲁米特和酮康唑等。上述这些治疗均无效后，可使用皮质激素治疗。

     激素不敏感阶段（ＨＲＰＣ）的治疗：目前美国ＦＤＡ已批准可用于ＨＲＰＣ治疗的药物包括磷酸雌二醇氮芥、米托蒽醌与甾体类激素联合应用、放射性同位素药物（如锶８９、钐１５３）及二磷酸盐等。紫杉醇和多西他赛是晚期ＰＣａ化疗最常用的药物。

     总之，内分泌治疗在ＰＣａ的早期和晚期治疗中均占有重要地位。

北京大学泌尿外科研究所 北京大学第一医院     周利群

    编者按 ２００５年３月１２日天津武田药品有限公司在杭州举办了前列腺癌内分泌治疗研讨会议。全国各地的６０余位泌尿科专家参加了此次会议。武田公司总经理西冈泰介在会上致辞，北京大学第一医院那彦群教授任会议主席。会上共有６位教授就“前列腺癌的内分泌治疗”做了专题发言，根据会议发言及讨论内容，北京大学第一医院泌尿外科周利群教授做了总结报告，内容如下。

     周利群，医学博士，教授，主任医师，博士生导师；现任职北京大学第一医院泌尿外科、北京大学泌尿外科研究所副主任，泌尿生殖系统肿瘤学组组长，分子生物学实验室副主任。