我国科研人员正据此进行抗老年性痴呆新药设计
科学时报上海4月13日讯(记者黄辛)中国科学院上海药物研究所科学家在老年痴呆形成相关的淀粉样多肽构象变化机理研究方面取得重要进展，4月12日，其研究结果发表在国际权威期刊《美国科学院院刊(PNAS)》上。
淀粉样多肽(-amyloid peptide，A)是老年痴呆病理特征中淀粉斑的主要成分，由分泌酶和分泌酶水解淀粉样前体蛋白得到，一般包含3943个氨基酸。在正常生理条件下，人体内存在纳摩尔级浓度的A，但是在一些特定条件下，由于淀粉样前体蛋白和早老素基因等发生错义突变，导致A大量产生并聚集，继而引发老年痴呆的一系列病变反应。实验研究表明，A在聚集状态下以-折叠(-sheet)为主，而非聚集时则根据不同的环境采用不同构象，如在生物膜和有机溶剂中以-螺旋(-helix)为主，在水溶液中则以卷曲为主。但由于A非常容易聚集和构象转变所需时间非常快，因此，A从-螺旋到-折叠或者从卷曲到-折叠的构象转变过程，到目前为止仍然无法用实验方法测定，而理论计算模拟可以弥补实验研究的不足。
中国科学院上海药物研究所药物发现与设计中心研究员蒋华良和沈建华，带领研究生许叶春等对A进行大规模的分子动力学模拟研究，对A的构象变化与其聚集机理进行深入系统的阐述。通过对A在水溶液和磷脂双层中的多次长时间分子动力学模拟(模拟时间接近1s)，第一次在原子水平上捕捉到A在水溶液中从-螺旋到-折叠的构象转变；通过残基突变找到导致这种构象转变的原因，是疏水C端四个甘氨酸的有序排列，从而提出了A的构象变化具有序列依赖性。他们还模拟了A在磷脂层中的构象变化分子动力学行为，发现A从其前体蛋白水解后趋向生物膜表面运动，而且与水溶液中的构象变化不同，在磷脂双层中A没有形成-折叠结构。A在不同环境中的不同构象变化以及导致其向-折叠结构转变的关键因素分析。这些研究结果为阐述A在老年痴呆致病过程中的作用机理，以及阻止A聚集的药物设计奠定了基础。
目前，中科院上海药物所的科研人员正根据A理论模拟结果，进行抗老年性痴呆新药设计。