慢性乙型肝炎抗病毒治疗策略
慢性乙型肝炎可进展为肝硬化、肝衰竭和肝癌
全球每年因此而死亡约１００万人 可能近半数在我国。这一疾病的长期预后较严重 病变常亚临床进展 未引起足够的重视 很多病例耽误了治疗。
治疗现状
感染性疾病需要抗病原特异性治疗 这本来是一条教科书中的“黄金”规则 但在慢性乙型肝炎病人的治疗中似乎被淡忘了。消炎降酶药物能达到很高的炎症缓解率
但对一般慢性乙型肝炎终归只是辅助性治疗。
除应用已久的α干扰素ＩＦＮα外 核苷类似物是又一类慢性乙型肝炎的抗病毒药物。拉米夫定ＬＭＶ如使用适当是很好的治疗
解决了许多过去难以解决的问题 如缓解失代偿性肝硬化和肝移植后预防再感染等。但是由于市场操作不规范 曾经在有些地方引起过不适当的负面反应。新的核苷类似物
如阿德福韦ＡＤＶ、恩替卡韦ＥＴＶ将陆续上市 对许多病例是很有效的抗病毒维持治疗。
抗病毒治疗的主要目的是持续抑制病毒复制，从而使炎症病变缓解。对于ＨＢｅＡｇ＋的慢性乙型肝炎，需要达到持久ＨＢｅＡｇ血清转换、ＨＢＶ
ＤＮＡ转阴和ＡＬＴ正常 对于ＨＢｅＡｇ－慢性乙型肝炎，需要达到持久ＨＢＶ ＤＮＡ转阴和ＡＬＴ正常。
ＩＦＮα治疗慢性乙型肝炎的目的是抑制病毒复制 达到停药后持续病毒学反应，从而使炎症病变缓解 除少数复发外
抗病毒效果相当稳定。ＩＦＮα治疗的远期目标是防止发展为肝硬化和肝细胞肝癌（ＨＣＣ） 已为一些长期随访报告所肯定。
然而 ＩＦＮα目前的疗效还不很高 延长疗程、采用新的制剂等改进措施将会使疗效有所提高。普通制剂６个月疗程的疗效只有２５％～４５％
通过采用多个疗程和合理改变方案 大多数病例终将获得效应。
国产干扰素与进口干扰素有相近的抗病毒效应 但当前低价争标、多品牌“混战” 品质还不高 对干扰素自身的中和抗体的发生较多 使不少病例治疗失效。
当前的抗病毒药物虽远未令人满意 但更重要的问题是市场的干扰和人们的认识不足。随着对感染、疾病以及各个药物优缺点的认识的进步
治疗方案及其疗效也将逐步改善。
不同病情选择不同药物
核苷类似物是化学药物 ＩＦＮα是生物制剂 两者有很不相同的治疗机制。
核苷类似物掺入反转录酶 从而强烈抑制病毒复制，但不直接影响复制模板ｃｃｃＤＮＡ 并不能完全清除复制。核苷类似物不影响ｍＲＮＡ转录
故不直接抑制病毒抗原的合成 ＨＢｅＡｇ的转换率很低。
ＩＦＮα的抗病毒效应不及核苷类似物，但能降解病毒ｍＲＮＡ、抑制抗原合成。ＩＦＮα的主要作用是免疫调节功能 治疗期间炎症活跃
血清转氨酶可比治疗前更高 免疫激发后 可能持续抑制病毒复制 停药后尚有相当长时的后续效应
疗效相对比较稳定。由于疗程可限定和疗效较稳定，对无合并症的慢性乙型肝炎仅就抗病毒效应而言 ＩＦＮα应是首选的 但有不良反应 医生需要更多的经验。
进口的聚乙二醇干扰素α－２ａ抗病毒效应较普通干扰素有提高 对ＨＢｅＡｇ转阴和ＨＢＶ ＤＮＡ抑制均优于普通干扰素，另外因其很少产生中和抗体
可以较长疗程应用。对于较易复发、需较长、较多疗程的抗ＨＢｅ阳性的慢性乙型肝炎治疗更有利 但价格较贵 血液学不良反应较多。
大多数核苷类似物对肝炎主要适合病毒水平较低、而血清转氨酶明显增高的病例。对失代偿性肝硬化、组织移植和有自身免疫病的乙型肝炎 只能使用核苷类似物。
核苷类似物抗病毒无认同的疗程 可能需长期维持用药 大多能获得治疗中的维持效应。
但有许多情况不能只从治疗效果考虑 核苷类似物应用方便、药物本身的不良反应少
再加上临床实践中存在患者衰老多病、工作繁忙经常出差、医生缺少应用用ＩＦＮα的经验等 核苷类似物将继续广泛应用。
ＡＤＶ酯治疗效应不及ＬＭＶ 但很少耐药变异 是ＬＭＶ耐药后的补救药物。这对一些失代偿病例最有意义。ＥＴＶ有高强度的抗病毒活性
对初治病例尚未发现有病毒反跳的耐药变异 可能是当前较好的核苷类似物。
医生在选择药物时须仔细权衡长期效应、短期和长期耗费、治疗风险 考虑病人的年龄、过去的治疗、并存的疾病和肝病的严重程度。
一种药物治疗失败
用另一种接替
ＩＦＮα治疗失败可以核苷类似物接替 反之亦然。如先用ＬＭＶ降低了病毒负荷、也压抑了ＩＦＮα赖以激发免疫的肝内炎症环境
ＬＭＶ未能给后继的ＩＦＮα提供有利影响 接替应用的ＩＦＮα与初用的ＩＦＮα疗效无显著差异。如先用ＩＦＮα可增强病人的免疫水平
接替应用ＬＭＶ比初用ＬＭＶ的疗效可有显著提高。
此外 血清转氨酶增高才能开始抗病毒治疗。ＩＦＮα失败时转氨酶仍多异常 即可用核苷类似物接替。如ＬＭＶ耐药后停药有急性加重的风险，
继续用ＬＭＶ可能需１－２年的时间肝炎才会复发 在等待改用ＩＦＮα前都须严密观察 须每个月连续检查血清转氨酶。故从ＬＭＶ改用 ＩＦＮα是很费事的。
联合药物治疗
ＩＦＮα和ＬＭＶ长短互补 但同时或序贯的联合治疗迄今并未获得预期结果。ＩＦＮα激发肝内炎症环境 需通过肝内细胞因子抑制病毒复制。在联合中
ＬＭＶ迅速降低病毒水平 减轻了ＩＦＮα的工作负荷 但ＬＭＶ能在较短期间降低转氨酶 也即平息了肝内炎症环境 对ＩＦＮα激发免疫不利。
最近大规模临床试验显示，聚乙二醇ＩＦＮα－２ａ联合ＬＭＶ的临床试验未较单用聚乙二醇ＩＦＮα－２ａ或单用ＬＭＶ提高疗效，只是较单用拉米夫定降低了ＹＭＤＤ的发生率。
目前已有几种抗ＨＢＶ的核苷类似物被批准、或即将批准上市 还有几种正在进行临床前研究或临床试验 在不很长的时间内 将有多种此类药物可供选择。
因此，现有资料未能证明几种核苷类似物联合能提高疗效 联合的意义似在延缓每种药物的耐药性。各种核苷类似物都会发生多少不一的耐药变异
单药耐药后逐个交替不可取 多药联合可能是较好的治疗策略。
广大慢性乙型肝炎患者需要抗病毒药物治疗 但当前这类药物还比较昂贵 用药和停药都可能发生一些不良事件。医生应从患者利益出发 根据病情和具体条件
慎重选择药物和制定治疗方案。
全军传染病专业委员会主任委员 广州南方医院 骆抗先
| 
