２００４年血脂研究及其调脂策略的几个问题
解放军总医院 叶平 阜外心血管病医院 顼志敏
２０多年来，通过冠心病二级和一级预防的诸多临床试验已经肯定证实，应用他汀类调脂药物降低血清低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ－Ｃ）可显著降低心血管发病率、死亡率及总死亡率。调脂治疗已经成为冠心病现代预防策略中最重要、最有效的措施之一。
２００４年是调脂研究最重要的一年。ＮＣＥＰ
ＡＴＰⅢ指南第三版于２００４年７月面世，同时２００４年有９项调脂试验发表。回顾２００１年ＡＴＰⅢ第一版发表时，有４Ｓ、ＣＡＲＥ、ＬＩＰＩＤ、ＷＯＳＣＯＰＳ和ＴｅｘＣＡＰＳ５项试验。之后，又有ＨＰＳ、ＰＲＯＳＰＥＲ、ＡＬＬＨＡＴ－ＬＬＴ、ＡＳＣＯＴ－ＬＬＡ以及ＰＲＯＶＥ
ＩＴ－ＴＩＭＩ
２２等５项他汀类临床试验面世。而２００４年发表了９项临床试验，内容涉及急性冠脉综合征（ＡＣＳ）、冠心病、糖尿病和联合用药等方面。下面简要回顾一下这些研究进展。
ＰＲＯＶＥ ＩＴ－ＴＩＭＩ ２２研究
ＰＲＯＶＥ ＩＴ－ＴＩＭＩ ２２研究是观察ＡＣＳ稳定后１０天内患者接受不同强度他汀类药物治疗（标准剂量普伐他汀４０ ｍｇ／ｄ和强化剂量阿托伐他汀８０
ｍｇ／ｄ）对主要心血管事件的影响。结果显示，在ＡＣＳ稳定后１０天内开始积极降脂治疗是有益的；强化降脂治疗组主要终点事件发生率较标准治疗组低１６％。
对于该研究中的大部分人群，超过７３％的ＡＣＳ患者ＬＤＬ－Ｃ＜１２５
ｍｇ／ｄｌ，普伐他汀标准治疗组和阿托伐他汀高剂量治疗组之间的疗效并无显著差异，对于多数ＡＣＳ患者来说，采用标准剂量普伐他汀４０
ｍｇ／ｄ，使ＬＤＬ－Ｃ水平降至９５ ｍｇ／ｄｌ就已经足够了，而且安全性更好。对于２７％ＬＤＬ－Ｃ≥１２５
ｍｇ／ｄｌ的ＡＣＳ患者，阿托伐他汀高剂量治疗组临床益处更为显著，其主要终点的相对危险下降了３４％。这一结果提示，无论采用高或低剂量他汀类治疗，以及将ＬＤＬ－Ｃ降至何种程度应有不同的目标人群，因此，调脂治疗必须个体化。
安全性方面，ＰＲＯＶＥ
ＩＴ研究结果提示，阿托伐他汀高剂量治疗组各种不良反应的发生率都不同程度地高于普伐他汀标准治疗组，其中以肝功能损害（ＡＬＴ≥３倍正常上限）最为明显。需要注意的是，该研究中入选的患者都为白种人，黄种人由于身高、体重等差异，对阿托伐他汀高剂量耐受性可能更差，尤其在中国，肝功能异常的人较多。因此，建议在服用他汀类药物时应从小剂量开始。
Ａ ｔｏ Ｚ研究
Ａ ｔｏ Ｚ试验因为严重的不良反应未能达到预先设定的终点，强化治疗组（辛伐他汀４０ ｍｇ １个月后改为８０
ｍｇ）较非强化治疗组（安慰剂４个月后改为辛伐他汀２０
ｍｇ）降低复合终点心血管死亡、心肌梗死和因ＡＣＳ或卒中再次入院的发生率１１％（Ｐ＝０．１４），未达到统计学差异。从４月到试验结束，主要终点在只用辛伐他汀组显著减少约２５％（Ｐ＝０．０２）。Ａ
ｔｏ Ｚ研究提示，ＡＣＳ患者早期大剂量应用辛伐他汀可能带来更大的益处，但应特别注意医疗的安全性。
ＰＲＩＮＣＥＳＳ研究
该研究是多中心、前瞻性研究。将受试者随机分为早期使用西立伐他汀组（症状出现后４６小时内使用）和安慰剂组，分别使用西立伐他汀０．４
ｍｇ／天和安慰剂３个月，然后，所有患者都服用西立伐他汀，剂量从０．４ ｍｇ／天到０．８
ｍｇ／天。结果再一次证实，心肌梗死患者尽早使用他汀类药物可以减少ＡＭＩ后缺血事件的再发，因此ＡＣＳ后均应尽早开始他汀治疗。
ＡＬＬＩＡＮＣＥ研究
该研究是观察有冠心病史的患者接受阿托伐他汀强化治疗和常规治疗比较对减少心血管事件的影响。强化治疗组初始剂量为１０ ｍｇ／ｄ，逐渐递增至８０
ｍｇ／ｄ，或直到ＬＤＬ≤８０
ｍｇ／ｄｌ。研究结果显示，强化治疗可使患者获益，主要心血管事件降低１７％，其中非致死性ＭＩ减少４７％。两组不良反应的发生率相仿。该研究再次证实，冠心病患者强化降ＬＤＬ－Ｃ较常规治疗可进一步减少冠脉缺血事件的再发。
ＣＣＳＰＳ研究
该研究结果显示，东方人群的冠心病患者血清ＴＣ、ＬＤＬ－Ｃ水平较西方同类人群低。本试验更接近大多数东方人群的血脂水平，结果表明，服用常规剂量血脂康，可在一定程度上降低ＴＣ、ＬＤＬ－Ｃ，即患者可明显获得减少临床事件的益处。
ＣＡＲＤＳ研究
ＣＡＲＤＳ结果显示，对无冠心病史、ＬＤＬ－Ｃ轻度升高的２型糖尿病患者，阿托伐他汀１０
ｍｇ／ｄ治疗，可使主要心血管事件相对危险降低３７％；脑卒中危险降低４８％，所有心血管事件相对危险降低３２％。
ＣＡＲＤＳ研究的意义在于，２型糖尿病患者无理由设定开始降脂的ＬＤＬ－Ｃ阈值水平；此外几乎所有患者均应接受他汀治疗。
４Ｄ研究
Ｄｅｕｔｓｃｈｅ糖尿病透析研究（４Ｄ）是观察阿托伐他汀（２０
ｍｇ）在透析的２型糖尿病患者中对预防心血管事件的益处。４年后，治疗组复合终点（心血管死亡、非致死性心梗或卒中）比安慰剂组降低了８％（Ｐ＝０．３），未达显著差异。
４Ｄ研究给我们的启示是，一方面２型糖尿病患者在疾病进展的早期或发生血管病变的早期就应使用他汀类药物治疗，而不应等到疾病的严重阶段，否则就太晚了。另一方面他汀对终末期肾病患者是安全的。对于终末期肾衰需依赖血透的ＤＭ患者，心血管死亡危险最高，但此时始用他汀为时已晚。
ＥＡＳＥ研究
本研究结果显示，他汀联合Ｅｚｅｔｔｉｍｉｂｅ（Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ １０ ｍｇ／日）治疗，可进一步降低 ＬＤＬ－Ｃ达２５％；提高
ＬＤＬ－Ｃ目标值的达标率 ７１％对２０％；耐受性良好，且不增加不良反应事件。
ＡＲＢＩＴＥＲ ２ 研究
该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，患者的ＨＤＬ－Ｃ水平低（小于４５ ｍｇ／ｄｌ），观察在降脂的基础上，联合使用缓释烟酸１０００ ｍｇ／天的疗效。
研究结果显示在ＨＤＬ－Ｃ降低的冠心病患者中，联合使用缓释烟酸和他汀类药物可延缓动脉粥样硬化的发展（检测颈动脉内膜－中层厚度）。治疗１年后，在没有使用烟酸的患者中，颈动脉内膜－中层的平均厚度明显增加，而在使用的患者中，颈动脉内膜－中层厚度却没有明显增加。
ＮＣＥＰ ＡＴＰⅢ指南第三版
修订后ＡＴＰⅢ的关键点可归纳为以下几点：屹界定了极高危人群的特征，并建议对极高危人群将ＬＤＬ－Ｃ水平降至 ＜７０
ｍｇ／ｄｌ；亿强调降脂幅度的重要性，建议对高危或中高危者的治疗强度应足以使ＬＤＬ－Ｃ水平下降３０％～４０％；役强调ＬＤＬ－Ｃ水平与ＣＨＤ危险的ｌｏｇ－线性关系，即在任一ＬＤＬ－Ｃ水平的变化都会引起相应的相对危险的变化，ＬＤＬ－Ｃ每下降１
ｍｇ／ｄｌ，主要冠心病事件相对危险也降低约１％。这种关系在ＬＤＬ－Ｃ＜１００ ｍｇ／ｄｌ时仍存在。臆强调治疗性生活方式改变仍然是临床治疗的基本步骤。
调脂策略中存在的问题探讨
目前全球降脂趋势有以下几点：屹从危险导向性看，对于高危患者，需要强化调脂。亿他汀类药物是首选，降ＬＤＬ－Ｃ的幅度应达到３０％～４０％；总的来说，低比高好。役对于他汀强化降ＬＤＬ－Ｃ的方式，有新药开发、剂量加大以及联合用药。剂量加大到一定程度，降脂幅度就不再升高，因此增加剂量有其局限性，而通过联合用药可以提高ＬＤＬ－Ｃ达标率，同时也可以起到综合调脂的效果，既可降ＬＤＬ－Ｃ，又能升ＨＤＬ－Ｃ，但其也受到安全性的困扰。
目前降脂研究中存在的问题：屹高危和低危之间的转化问题，治疗是渐进的过程，同样危险也在动态变化。那么怎样评价高危和低危？亿用药个体化非常重要。役ＬＤＬ－Ｃ肯定有底线，那么底线怎样界定？臆关于综合达标，疗效和安全性之间的关系。逸考虑疗效的同时也应注意药物的安全性、患者的耐受性。肄试验—指南—实践问题：如何将研究结果合理地应用到临床实践。这里就涉及合理用药问题，可以将之归结为：３Ｄ３Ｃ（ＤｒｕｇＤｏｓａｇｅＤｕｒａｔｉｏｎ；ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎＣｏｍｐｌｉａｎｃｅＣｏｓｔ），３Ｄ即如何选择合适的药物、合适的剂量、合适的疗程；３Ｃ即联合用药时的安全性、患者依从性以及药物的价格问题等。这些问题要得到合理的解决很重要，必将为临床实践指明方向。
会后专家讨论一致认为：ＣＣＳＰＳ及其亚组研究结果证明，冠心病患者服用血脂康常规治疗，血脂水平降低到一定程度后即可获益，减少心血管事件发生率及死亡率；对老年高血脂患者及合并糖尿病的患者，在服用血脂康后临床收益更大；血脂康疗效确切，安全性好，适合作为冠心病防治用药长期服用。
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