强化降脂的新目标和新证据
中国医师协会循证医学专业委员会主任委员 胡大一
２００５年３月８日在美国心脏病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ＡＣＣ）第５４届学术大会上公布了治疗新目标（Ｔｒｅａｔｉｎｇ ｔｏ Ｎｅｗ Ｔａｒｇｅｔｓ ＴＮＴ）试验的结果。
设计ＴＮＴ试验时，美国国家胆固醇教育计划成人治疗专家组第三次报告（ＮＣＥＰ
ＡＴＰⅢ）根据当时获得的临床试验证据，建议高危患者（冠心病或冠心病等危情况）的低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ－Ｃ）应降至＜１００ ｍｇ／ｄｌ（２．６
ｍｍｏｌ／Ｌ），根据新近公布的普伐他汀或阿托伐他汀疗效评估及抗感染治疗（ＰＲＯＶＥ
ＩＴ）的研究结果，ＡＴＰⅢ专家组的报告提出，对极高危患者可考虑将ＬＤＬ－Ｃ进一步降至＜７０ ｍｇ／ｄｌ（１．８ ｍｍｏｌ／Ｌ）。ＰＲＯＶＥ
ＩＴ的研究对象为急性冠状动脉综合征（Ａｃｕｔｅ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ
ＡＣＳ）患者。ＴＮＴ的研究目的是将稳定的冠心病患者的ＬＤＬ－Ｃ水平进一步降至＜ ７５ ｍｇ／ｄｌ（１．９ ｍｍｏｌ／Ｌ）是否比降至１００
ｍｇ／ｄｌ以下能够更进一步降低冠心病事件的危险。
参与ＴＮＴ研究的包括北美和欧洲国家以及南非、澳大利亚等１４个国家的２５４所医院。
入选试验的标准包括：屹有明确临床冠心病证据（以前患过心肌梗死，具有动脉粥样硬化性疾病客观证据的心绞痛或心绞痛病史，或已接受血管重建治疗）；亿年龄３５～７５岁的男性或女性；役开放导入期前ＬＤＬ－Ｃ为１３０～２５０
ｍｇ／ｄｌ（３．４～６．５ ｍｍｏｌ／Ｌ），ＴＧ≤６００ ｍｇ／ｄｌ（≤６．８ ｍｍｏｌ／Ｌ），经８周阿托伐他汀１０
ｍｇ／ｄ治疗，开放导入期结束，进入随机时的ＬＤＬ－Ｃ＜１３０ ｍｇ／ｄｌ（＜３．４ ｍｍｏｌ／Ｌ）；臆病情稳定。
试验的主要终点为至发生主要心血管事件的时间。主要心血管事件包括冠心病死亡、非致命性心肌梗死、复苏的心脏骤停和致死或非致死性脑卒中。
进入随机的患者１０００１例，５００６例接受阿托伐他汀１０ｍｇ／ｄ，４９９５例接受阿托伐他汀８０ ｍｇ／ｄ治疗。随访中位数时间４．９年（图１）。
两组的临床基线特征无显著差别。５３．７％的患者有高血压病史，１５％患有糖尿病，３０％的患者肥胖，伴有周围血管疾病者为１１％，充血性心力衰竭７．６％，脑血管疾病５．２％。
治疗３个月时，两组的ＬＤＬ－Ｃ下降程度出现显著差异，１０ ｍｇ／ｄ组降至１０１ ｍｇ／ｄｌ，接近ＡＴＰⅢ目标；８０ ｍｇ／ｄ组降至７７
ｍｇ／ｄｌ（Ｐ＜０．００１）。两组的ＴＣ分别降至１７８ ｍｇ／ｄｌ和１５０ ｍｇ／ｄｌ，但治疗后的高密度脂蛋白胆固醇（ＨＤＬ－Ｃ）水平无显著差异（４７
ｍｇ／ｄｌ）。８０ ｍｇ／ｄ组的主要终点（主要心血管事件）显著低于１０
ｍｇ／ｄ组，相对危险降低２２％，Ｐ＝０．０００２，致死或非致死性脑卒中相对危险减少２５％（Ｐ＝０．０２）（图２、图３）。
８０ ｍｇ／ｄ强化降脂组未见癌症、自杀和横纹肌溶解症增加。肝酶大于正常上限３倍的患者在１０ ｍｇ／ｄ组９例（０．２％），８０
ｍｇ／ｄ组６０例（１．２％）。
ＴＮＴ的重要临床意义在于，它进一步为高危患者强化降脂的新策略和新目标提供了新证据，并增强了证据的力度，为以后ＡＴＰⅢ和我国相关指南的修订提供了又一个重要依据。ＴＮＴ再次证明对高危患者强化降脂不仅有效，进一步降低心血管事件危险，而且安全，在使用阿托伐他汀８０
ｍｇ／ｄ的患者中未见横纹肌溶解、癌症或自杀等严重的非心血管临床事件增加。
阿托伐他汀８０ ｍｇ／ｄ强化降脂不但降低了冠心病事件，而且显著降低了脑卒中危险。
ＴＮＴ不同于ＰＲＯＶＥ ＩＴ或ＭＩＲＡＣＬ，ＴＮＴ是第一个直接对比两种不同剂量阿托伐他汀的临床试验，而ＰＲＯＶＥ ＩＴ对比的是４０
ｍｇ／ｄ的普伐他汀，ＭＩＲＡＣＬ则对比的是安慰剂。ＰＲＯＶＥ
ＩＴ和ＭＩＲＡＣＬ入选的是ＡＣＳ患者，ＴＮＴ的研究对象是稳定的冠心病患者，并在这一不同于ＡＣＳ的患者群中获得了强化降脂安全有效的直接证据。
ＴＮＴ的结果表明，即使用阿托伐他汀８０ ｍｇ／ｄ，高危患者强化降脂距离达到新目标（＜７０
ｍｇ／ｄｌ）仍有差距，而增加他汀剂量对ＨＤＬ－Ｃ的影响并不大。使用安全有效的他汀剂量和必要的联合用药，也许能更好地实现强化降脂的新目标。
对于每例具体患者应如何干预血脂，需要个体化。一是重视达标，二是对高危患者应重视多重危险因素的综合控制，同时至少应将ＬＤＬ－Ｃ从基线降低３０％～４０％。
我国的医生与患者对强化降脂的主要顾虑为大剂量他汀的安全性。阿托伐他汀２０
ｍｇ／ｄ剂量的安全有效性研究已积累了一些中国患者的资料。并且国内已有一些初步的对４０
ｍｇ／ｄ剂量的观察。对我国高危或极高危患者降胆固醇达标的安全有效剂量应加快研究。
我衷心希望，相关学科密切协作，重视高血压，关注胆固醇，切实做好我国的心血管疾病预防，把脑卒中与心肌梗死的患病率与死亡率降下来。
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