帕金森病的现代治疗
帕金森病ＰＤ是一种常见于中老年的神经系统疾病，其病理特征是中脑黑质纹状体系统多巴胺能神经元的变性死亡，导致脑内多巴胺神经递质减少，出现静止性震颤、肌僵直和运动迟缓等临床表现。虽然其病因尚未完全明了，也无法治愈，但通过合理治疗，患者仍然可以较长时间地保持工作和生活自理能力。本文就ＰＤ当前的治疗状况作一介绍。
药物治疗
１、 药物治疗原则
目前，ＰＤ都是用药物进行对症治疗的。多数药物在应用初期都有较大的不良反应，最常见的是消化道症状，如恶心、呕吐等。所以在给患者每使用一种抗ＰＤ药物时都要采取“滴定”的方法：即从小剂量开始，缓慢增加剂量，在可耐受的药物不良反应的剂量范围内，达到最佳疗效时便以该剂量维持治疗。“最佳疗效”应该根据患者的具体情况来制订预期的治疗目标。一般来讲，治疗目标分三个层次：①对年轻的、早期ＰＤ患者的治疗目标是保持或恢复工作能力，即第一目标。这类患者按Ｈｏｅｈｎ—Ｙａｈｒ分期多处于Ⅰ期和Ⅱ期。②对中晚期ＰＤ患者的最低治疗目标是保持或恢复生活自理能力，即第二目标。这类患者按Ｈｏｅｈｎ—Ｙａｈｒ分期多处于Ⅲ期；③对晚期ＰＤ患者的最低治疗目标是减轻痛苦和延长生命，即第三目标。这类患者按Ｈｏｅｈｎ—Ｙａｈｒ分期多处于Ⅳ期和Ⅴ期。
２、 帕金森病的早期治疗
制订ＰＤ的治疗方案要受下列因素的制约，即年龄、病情轻重、患者的经济能力和对药物的反应。
对早期还没有影响到功能的ＰＤ患者可以先不服药，加强功能锻炼。目前氧化应激的机制仍然是ＰＤ发病机制的的重要假说，所以可让患者服用抗氧化药物如维生素Ｅ、辅酶Ｑ10等。Ｂ型单胺氧化酶（ＭＡＯ－Ｂ）抑制剂虽然没能证实其有明确的延缓ＰＤ的作用，但它在理论上有潜在的神经保护益处，同时还能改善ＰＤ症状，延缓应用左旋多巴，因此有人主张在确诊ＰＤ后使用该药。
对症状已影响到运动功能的患者则应给予适当的药物治疗。首先应确定患者有无认知功能障碍，如果有则直接选用复方左旋多巴制剂，如果没有年龄就是我们首先要考虑的因素。对６５岁以下的患者，可以首先考虑非多巴胺（ＤＡ）能药物：①金刚烷胺：对多数患者的各种主要症状均有改善作用，对震颤的作用稍差。疗效维持时间较短，从数月到１年以上。该药适合轻型早期患者的单一药物治疗。②抗胆碱制剂：常用安坦，该药对震颤效果较好，因而适合以震颤为主的早期ＰＤ患者。应用该药需注意患者的年龄和认知功能。通常７０岁以上或有认知功能损害的患者应避免使用。
如果经过上述处理，不能达到制订的预期目标，或患者的病情进展明显影响功能，应考虑应用下列两类药物：①复方左旋多巴制剂：是疗效最优且耐受良好的ＰＤ治疗药物。起始剂量应低，如美多芭１／４片，ｔｉｄ，尔后逐渐“滴定”至有效。美多芭‘２５０’中含左旋多巴２００
ｍｇ和苄丝肼５０ ｍｇ。在治疗早期，每日复方左旋多巴的剂量一般在３００～４５０
ｍｇ之间，即美多芭１片半至２片半以下。固定每天３次或者４次的给药比脉冲式给药好。一般不主张在早期使用控释片。②ＤＡ受体激动剂：尽管其疗效不及左旋多巴，但由于该类药物能够推迟应用左旋多巴，并可能存在神经保护作用，目前多倾向用于早期患者的治疗，尤其是对４０岁以前发病的年轻患者。国内现有的ＤＡ受体激动剂有培高利特、吡贝地尔、α－双氢麦角汀和溴隐亭。培高利特对ＰＤ的各种症状都有较好的疗效，尤其对夜间尿频有一定的改善作用。在最初应用的时候，要从０．０２５
ｍｇ每日１次开始，以后每３～５天增加０．０２５ ｍｇ，直到取得预定目标。对我国患者来讲，其剂量用到０．１～０．３
ｍｇ每日３次比较安全。吡贝地尔可激动Ｄ２／Ｄ３多巴胺受体，泰舒达是其缓释剂，对震颤的效果较好，对僵直和运动迟缓也有一定的改善作用，可以用５０
ｍｇ每日１～３次。缺点是消化道不良反应较重，少数患者不能耐受。α－双氢麦角汀是Ｄ１／Ｄ２受体激动剂，耐受性较好，对ＰＤ核心症状有较好的改善作用。溴隐停目前较少用于ＰＤ治疗，我国患者常在未达到其有效剂量时，便因不良反应而停药。但个别患者对其也有良好的反应，可以试用。
至于ＤＡ受体激动剂和左旋多巴制剂，先用哪种要根据患者的情况综合考虑。对年龄相对较小，病情较轻的患者可以考虑用ＤＡ受体激动剂，反之考虑用左旋多巴制剂。如果单独用药效果不好，可以考虑联合用药，而不应一味增加某一药物的剂量。
对于年龄６５岁以上、症状严重、功能明显受损的患者可以直接选用左旋多巴制剂治疗，以后根据情况，考虑合并使用ＤＡ受体激动剂或其他药物。
３、 帕金森病的晚期治疗
对左旋多巴的反应分五个阶段：第一阶段：“蜜月期”，疗效稳定而持久；第二阶段：中午药效减退；第三阶段：睡眠受到影响，有“晨僵”现象，可能有脚的痉挛或肌张力的异常，通常在症状严重的一侧；第四阶段：出现可预测的“剂末现象”；第五阶段：频繁发生的药效减退，出现“开关现象”，并伴有明显的“异动症”。一般来讲，左旋多巴的“蜜月期”为５年左右，此后便出现疗效减退、症状波动和异动症等并发症。在很长的一段时间内，人们怀疑应用左旋多巴后出现的运动波动和异动症，可能由其毒性所致，主张晚用或少用左旋多巴。虽然，晚用或少用可能减少了运动波动和异动症的产生，但却大大降低了患者的生活质量。
最近的研究表明，运动波动和异动症的产生主要是因为脑内ＤＡ能神经元进行性减少对左旋多巴的转化能力和ＤＡ储存、释放能力减退。而且一项对９３４例帕金森综合征病例的随访观察证明，左旋多巴可改善ＰＤ患者的生存期。而运动波动与异动症的产生，主要是由于左旋多巴的半衰期较短，其血浆浓度的快速变化，通过ＤＡ受体被过高或过低的激活反映出来。临床研究也发现，左旋多巴的肠道灌注可改善晚期ＰＤ患者的症状，减少关的时间和异动症。
“持续多巴胺能刺激（ＣＤＳ）”是近年来治疗中晚期ＰＤ运动波动和异动症的最新概念。目前，ＣＤＳ的策略主要通过三种方式来实现：①持续应用左旋多巴以改变左旋多巴的剂型和给药途径，如使用控释剂和持续静脉灌注；持续肠道给药：经皮胃造口术植入十二指肠或空肠管，外接一个微泵，持续输入复方左旋多巴的混悬液（卡比多巴／左旋多巴５／２０
ｍｇ／ｍｌ
胶体混悬液）。②持续ＤＡ受体的刺激：加用半衰期较长的ＤＡ激动剂，如用培高利特、普拉克索等；使用短半衰期的ＤＡ激动剂静脉或皮下给药，如静脉持续泵入或皮下注射阿扑吗啡。③使用酶抑制剂，稳定左旋多巴的血浆浓度：儿茶酚－邻－甲基转移酶（ＣＯＭＴ）抑制剂恩他卡朋可使左旋多巴的药效明显延长，增加开的时间，并有可能减少左旋多巴的用量。另外，动物实验显示，金刚烷胺在预防和治疗异动症方面有一定的疗效。
４、 帕金森病伴发精神行为改变的处理
精神症状：常见于ＰＤ晚期，与抗ＰＤ药物和疾病本身有关。最初可能是噩梦，随后便出现方向迷失、幻觉和妄想。总体来说，最好的方法是简化治疗，可以按照以下顺序逐渐减药：抗胆碱能药物、金刚烷胺、ＭＡＯ－Ｂ抑制剂、ＤＡ受体激动剂、ＣＯＭＴ抑制剂，并且将缓释剂换成左旋多巴普通制剂。如果还不能改善精神症状或因减药致残，可以尝试使用一些非经典的抗精神病药物，如氯氮平、利培酮、奥氮平、吗茚酮等。氯氮平有使粒细胞减少的不良反应，所以在应用中要监测白细胞的数量。
抑郁：也较常见，有时难以和ＰＤ本身的运动迟缓相区别。可选用三环抗抑郁剂——多塞平或５羟色胺再摄取抑制剂ＳＳＲＩｓ等药物。如果对这些治疗仍没有反应，可以应用电休克治疗以改善患者症状和暂时改善ＰＤ症状。但不推荐用此方法治疗ＰＤ运动障碍。
焦虑和静坐不能：如果焦虑和静坐不能与关期或左旋多巴水平低下有关，调节左旋多巴剂量将改善这些症状；如果不依赖ＰＤ症状，可考虑试用苯二氮类治疗。
失眠：与ＰＤ相关的失眠有两种情况需要注意。一种是ＰＤ症状控制不好，导致入睡困难或早醒，可在夜间增加息宁控释片或培高利特以控制症状。另一种情况是由抗ＰＤ药物过量造成的，可停用抗胆碱能药物和金刚烷胺，并且减少ＤＡ激动剂，甚至减少左旋多巴的剂量。如果通过上述处理效果不好，对入睡困难者可用三环类药物、苯二氮类药物和水合氯醛；对中途早醒者，可用三环类药物或氯硝安定。最好的处理白天睡眠过多的方法是改善夜间睡眠，另外，用司来吉兰、咖啡因和哌醋甲酯治疗也可减轻上述症状。
手术治疗
ＰＤ患者在中晚期以后，许多患者会不可避免地出现药物疗效减退、症状波动和异动症等严重并发症，部分患者通过上述药物调整也无法解决，此时，适当的外科手术将是一种好的选择。
外科手术有三种类型，第一种是毁损手术，毁损靶点为丘脑的Ｖｉｍ核、苍白球腹后内侧核（Ｇｐｉ）和丘脑底核ＳＴＮ；第二种手术是深部脑刺激ＤＢＳ；第三种是干细胞移植。毁损手术由于其较重的不良反应，如吞咽、语言和平衡功能障碍，并且其１～２年后的远期疗效较差，目前在欧美等国家已很少尝试。神经干细胞移植目前还处于动物实验阶段，要用于临床可能还要很长时间。现阶段，ＤＢＳ植入是治疗ＰＤ的最新进展，在发达国家已基本取代了毁损手术。
ＤＢＳ是利用脑立体定向手术在脑内某一特殊位置植入电极如ＳＴＮ等。ＤＢＳ改善ＰＤ的可能机制：①ＤＢＳ刺激了局部抑制性神经递质的释放；②去极化阻滞ＤＢＳ类似于在靶区功能性的毁损，提高了兴奋性电位的阈值；③调节神经元活性：ＤＢＳ的脉冲式放电刺激产生了规律和稳定的放电模式纠正了ＰＤ患者基底节环路神经元的异常兴奋和不规律放电。经过多个临床中心的研究表明，ＳＴＮ的ＤＢＳ手术，不仅可改善ＰＤ的所有症状，包括“起步困难”、“步僵”等中线症状，而且还能减少左旋多巴的用量，对左旋多巴产生的不良反应，如异动症、痛性痉挛都有很好的疗效。
Ｆｉｓｍａｎ等报告，ＤＢＳ可使患者在药物的“关”期ＵＰＤＲＳ的总分下降了４２％，运动功能评分降低４８％。震颤、僵直和运动迟缓有明显改善。药物的总量在术后１年减少３８％，２年时减少３６％。异动症的评分减少４６．４％。
手术主要适用于以下患者：①典型ＰＤ，曾对左旋多巴制剂有效。②经系统药物治疗后，无法再控制症状或出现运动障碍合并症，调整药物亦无法改善。③无严重的认知和精神障碍以及严重脑萎缩。④确诊后经过左旋多巴治疗至少５年以上，该时间的限制基于两点，一是因为ＰＤ对左旋多巴的反应良好，其“蜜月期”多在５年以上，如果患者早期就对左旋多巴反应差，其ＰＤ的诊断就值得怀疑；二是因为有部分ＰＤ叠加综合征患者，早期症状轻，对左旋多巴也有一定反应，这时如果手术，不仅没有疗效，反而可能加重病情。
ＳＴＮ的ＤＢＳ可能的不良反应有：视物重叠、感觉异常、肌肉抽搐、眩晕或恶心、抑郁或躁狂以及情绪障碍、共济失调等，这可能都与ＤＢＳ的电刺激影响到临近的相关神经结构有关，通过调节刺激的参数和位点，可使这些不良反应减轻或消失。
广州医学院第一附属医院帕金森病与ＤＢＳ治疗中心 邵明
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