支气管哮喘的治疗及其进展
支气管哮喘哮喘是常见的呼吸系疾病，其发病率及患病率不断上升。全球至少有一亿人患哮喘。发达国家哮喘总患病率达７％～８％，我国沈阳市调查哮喘总患病率为１．２４％。近２０年来，积极寻求有效防治哮喘的方法，一直是医药界不倦探索的课题，并已取得一定的进展。现简述如下。
一、吸入性糖皮质激素
吸入性糖皮质激素是目前最有效的首选药物，可作用于炎症的多个环节，调控靶细胞的基因转录，抑制多种炎症细胞的活化及炎性因子的生成，提高β２受体的敏感性，进而预防气道重塑。吸入性皮质激素是目前治疗哮喘的主药。可供选择的品种有二丙酸倍氯米松、布地奈德和丙酸氟替卡松，以定量吸入器、干粉剂或溶液（布地奈德）雾化吸入等方式应用。目前所用定量吸入器的抛射剂为氟利昂（ＣＦＣ），它一方面不利于保护大气臭氧层，另一方面所推进的雾粒不够细小，不易到达细支气管及肺泡区，而哮喘是累及全呼吸系统的疾病。近年开发的一种以氢化氟烷－１３４ａ（ＨＦＡ）作助推剂的二丙酸倍氯米松（ＢＤＰ）正在面市，它可传送直径仅１．１
μｍ的颗粒，吸入后同位素扫描示药物弥漫分布于整个肺内，而以ＣＦＣ作助推剂者主要沉积于中央气道。因此ＨＦＡ－ＢＤＰ可以较低的ＢＤＰ剂量，达到与ＣＦＣ－ＢＤＰ相同的效果，从而提高疗效，减少口腔霉菌感染、声音嘶哑等局部不良反应。
二、β2受体激动剂
短效β2受体激动剂如沙丁胺醇、特布他林吸入剂仍是最常用、最有效的平喘药，具有亲水性，能直接作用于细胞膜上的β2受体，起效快，但不能有效穿过胞膜，故作用短暂。目前，以ＨＦＡ作助推剂的沙丁胺醇定量吸入器业已面世。哮喘急性发作时，由于患者呼吸急促，吸气流量小，应将药液置于气动雾化器中雾化吸入，或用定量吸入器加储雾罐吸入，方可起效。长效β2受体激动剂，如沙美特罗和福莫特罗吸入剂（干粉剂、定量吸入器），具有较高的亲脂性和对β2受体的选择性，易于穿过胞膜储存而持续起效。福莫特罗既有亲水性又有中度亲脂性，因而起效迅速且作用时间长，可用于哮喘急性发作。国内外多项研究表明，对吸入常量皮质激素而不能满意控制的哮喘，加用长效β2受体激动剂可显著改善症状，特别是夜间症状，且疗效优于激素剂量加倍。在长程治疗中，也未见支气管扩张作用耐受的现象。现有丙酸氟替卡松与沙美特罗的合剂及布地奈德与福莫特罗的合剂，供中、重度病人长期应用。口服或皮下注射β2受体激动剂（如沙丁胺醇、肾上腺素）可使其β2受体选择性明显降低，不良反应增加，故仅在吸入治疗无效、病情危重时应用。
三、抗胆碱能药物吸入剂
异丙托溴铵吸入剂（定量吸入器或溶液）可选择性阻断气道Ｍ1、Ｍ3型毒蕈碱受体，降低迷走神经张力而介导支气管扩张，还可减少腺体分泌。但它起效较慢，持续时间短（４～６小时），且对Ｍ2受体（作用与Ｍ1、Ｍ3受体相反，抑制乙酰胆碱释放）也有一定阻断效应，使支气管扩张作用减弱。新问世的塞托溴铵（Ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）对Ｍ1、Ｍ3受体的选择性更强，作用异常持久，对胆碱能支气管收缩的拮抗作用可维持３天，每日吸入一次比异丙托溴铵每日吸入４次更有效。这有助于提高患者的依从性。抗胆碱能药与β2受体激动剂联用（如塞托溴铵加沙美特罗或福莫特罗）有协同作用，可使支气管舒张效应明显增强，尤其适用于重症哮喘和夜间哮喘，能显著改善症状和睡眠期氧合，改善肺内气体分布，降低急性发作次数。
四、茶碱类
茶碱类在我国应用较普遍。茶碱类的作用机制主要是抑制磷酸二酯酶（ＰＤＥ4），减慢ｃＡＭＰ的水解速度，从而增加其在组织中的浓度，促使支气管平滑肌舒张。在平滑肌处于痉挛状态时作用更明显。除此之外，尚有免疫调节、抗炎、兴奋呼吸中枢和呼吸肌、强心、利尿及扩张冠脉作用。茶碱的控释片或缓释片能缓慢崩解吸收，维持较稳定的血药浓度，使作用更持久，不良反应也明显降低，应推广使用。第二代ＰＤＥ4抑制剂西洛司特（Ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）片具有更强的抗炎、抗纤维化及抑制分泌作用，正在我国进行临床试验。对其他药物不能有效控制的哮喘发作，如无禁忌证，可静脉点滴氨茶碱（４
ｍｇ／ｋｇ），药液浓度不可过高，防止心律失常、血压降低、甚至猝死等严重并发症。
五、白三烯拮抗剂
哮喘病人白细胞产生的花生四烯酸代谢产物——白三烯ＬＴＣ４是健康人的３～５倍，抗原或阿司匹林激发的哮喘或夜喘者尿ＬＴＥ４显著升高。这类半胱氨酰白三烯可引起支气管平滑肌强力收缩、浆液腺分泌增多及嗜酸细胞在肺内聚集等强烈炎症反应。临床应用的白三烯拮抗剂主要为其受体拮抗剂——扎鲁斯特和孟鲁斯特。二者可有效控制症状，改善肺功能，与吸入皮质激素有协同作用，可减少后者的用量，特别适用于运动性哮喘和阿司匹林诱发哮喘。口服每日１～２次，使用方便，但价格较昂贵。白三烯合成阻断剂主要是５－脂氧合酶抑制剂ｚｉｌｅｕｔｏｎ，其作用与白三烯受体拮抗剂相似。
六、其他炎性介质拮抗剂和细胞因子拮抗剂
白介素（ＩＬ）－５是哮喘的关键致炎细胞因子，可诱导Ｔ淋巴细胞向Ｔｈ２细胞分化，介导嗜酸细胞分化、激活、在靶器官聚集并释放炎性介质，因此被认为是抗炎治疗的重要目标。已开发出的ＩＬ－５受体拮抗剂维甲酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ
ａｃｉｄ）正在进行临床验证，它可抑制嗜酸细胞在气道中聚集，减轻气道炎症和气道高反应性。抗ＩＬ－５抗体ＳＣ５５７００在动物实验中可阻断抗原诱导的嗜酸细胞性炎症，也已进入临床试验。对过敏性哮喘的抗ＩｇＥ治疗也取得很大进展。重组抗ＩｇＥ单抗分子是一个人体化的ＩｇＧ1嵌合体，具有对人ＩｇＥ高亲和力受体独特的抗原决定族，能与肥大细胞、嗜碱细胞的高亲和力ＩｇＥ受体ＦｃεＲⅠ及低亲和力受体ＦｃεＲⅡ结合，阻断细胞脱颗粒并释放炎性介质，降低血ＩｇＥ水平，抑制ＩｇＥ介导的速发反应。国外千余例的临床研究显示，抗ＩｇＥ单抗Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ（半衰期为３周）１２５
ｍｇ～３７５ ｍｇ皮下注射，每４周一次，治疗轻至重度哮喘，可明显降低吸入皮质激素用量，减少哮喘发作次数，改善哮喘患者的生命质量。
七、骨髓嗜酸细胞祖细胞抑制剂
近年来通过测定骨髓祖细胞表面抗原标志物，发现哮喘病人骨髓嗜酸细胞祖细胞数量明显增多，功能异常，其生成的嗜酸细胞经血循环聚集于肺，处于持续活化状态，导致气道过敏性炎症及哮喘症状。这也是哮喘发病机制的重要方面。吸入皮质激素对嗜酸细胞祖细胞有一定抑制作用。ＩＬ－５是重要的造血细胞因子，对嗜酸细胞祖细胞的分化、成熟具有独特作用，ＩＬ－５受体拮抗剂及抗ＩＬ－５抗体可抑制抗原诱导的嗜酸细胞活化和移出骨髓，降低气道高反应性。维甲酸可选择性地抑制骨髓祖细胞ＩＬ－５受体的表达，进而降低嗜酸细胞的数量及功能活化。
八、变应原特异性免疫治疗（ＡＩＴ）
这是对患过敏症的个体，采用逐渐增加某变应原提取液的摄入量，以减轻其因接触变应原而引发症状的治疗。ＡＩＴ的作用机制主要是修饰Ｔ淋巴细胞对自然变应原的触发反应。通常不能完全阻断这一反应，但可提高其反应阈值，从而降低气道对变应原的特异反应性。近年来，通过对变应原提取物（疫苗）的纯化及标化，以及治疗方法的改进，大量临床对比试验证明，ＡＩＴ对特应性哮喘是有效的和安全的，特别是对尘螨、花粉、动物毛屑过敏者。世界卫生组织在有关ＡＩＴ疗效的报告中指出，免疫治疗组较安慰剂组哮喘症状明显减轻，用药量显著减少，气道高反应性降低。因此，选用标化的变应原疫苗及选择特异性过敏的病人是提高疗效的前提。ＡＩＴ应与抗炎及平喘药物联用，坚持足够疗程。治疗过程中应密切观察不良反应，如患者第一秒用力呼气容积（ＦＥＶ1）降低，＜预计值７０％，应暂停ＡＩＴ；如出现过敏性皮疹或哮喘发作，应及时停用。
九、基因治疗
哮喘的基因治疗仍处于实验阶段。基因治疗的对象主要为激素抵抗型和激素依赖型哮喘或难治性重症哮喘。基因治疗是将有功能的正常基因通过基因转移方式导入患者体内，使接受者表达功能正常的基因或使原来表达很低的基因增强。哮喘是一种多基因遗传易感性疾病。目前基因转移的研究主要集中在以下方面：①针对糖皮质激素受体（ＧＲ），
有人将高表达ＧＲ的质粒转染人肺上皮细胞，结果显示，高表达的ＧＲ能显著抑制核因子（ＮＦ）－κＢ和活化蛋白（ＡＰ）－１，提示在无皮质激素作用下炎症反应可能减轻，为治疗激素抵抗性哮喘提供了有希望的新方向。
②针对哮喘相关细胞因子，
针对致炎因子ＩＬ－４、ＩＬ－５，导入反义寡核苷酸或使基因突变，抑制ＩＬ－４、ＩＬ－５的合成及其生理功能。针对抗炎因子ＩＬ－１０，ＩＬ－１０对炎性细胞具有强烈免疫抑制作用。给致敏小鼠转移ＩＬ－１０基因，可显著减少肺嗜酸细胞聚集和ＩＬ－５生成。
③针对转录因子ＮＦ－κＢ， 从上游控制炎症链锁反应。有人通过逆转录病毒，将野生型ＮＦ－κＢ抑制物Ｉ－κＢ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ
ＮＦ－κＢ）引入单核细胞，可使单核细胞的Ｉ－κＢ蛋白呈稳定性高表达，从而抑制炎症因子的释放。
④ＤＮＡ疫苗，在ＤＮＡ结构中，发现一种非甲基化ＣｐＧ序列，它具有很强的免疫刺激作用，能活化抗炎因子ＩＬ－１２及ｒ－干扰素，从而增强Ｔｈ１淋巴细胞的免疫反应，抑制Ｔｈ２细胞增殖及活化。用重组过敏原与含ＣｐＧ序列的联合疫苗进行免疫，不仅能增强Ｔｈ１细胞功能，还可减少Ｔｈ２细胞因子的生成和嗜酸细胞浸润。以上基因治疗虽具有广阔前景，但对其有效性和安全性仍须作大量研究，与临床应用尚有一定距离。
总之，尽管哮喘发病机制的某些环节尚未完全阐明，但随着吸入皮质激素和β２受体激动剂等支气管扩张剂的临床应用，哮喘的治疗已取得可喜的进步。当前的任务除积极开发新药物和新疗法外，广泛宣传和推广世界卫生组织及我国制定的哮喘防治指南，使城乡患者都能获得正确合理的治疗，也极为重要。这也是卫生当局和医务人员面临的艰巨工作和挑战。
 崔德健
解放军３０４医院专家组成员，主任医师，内科教授，博士研究生导师。
１９６０年毕业于原苏联哈尔科夫医学院，医学博士，１９８５年赴美进修１年，获博士后证书。现为《中华内科杂志》、《中华结核和呼吸杂志》、《美国医学会杂志》中文版、《Ｃｈｅｓｔ》中文版、《解放军医学杂志》、《国外医学呼吸系统分册》等８本杂志的常务编委或编委。共获军队科技进步二等奖４项，三等奖７项，总后医疗成果三等奖３项。共发表医学论文１４０余篇，参加编写医学专著１５部。
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