2004年临床医学进展回顾 糖尿病学
２００４年度的糖尿病研究领域有许多新闻、进展和亮点，集中体现在今年的第６４届ＡＤＡ和第４０届ＥＡＳＤ大会的专题报告和学术交流上。现就有关热点问题作一回顾。
高血糖致并发症的
共同机制学说
今年ＡＤＡ和ＥＡＳＤ大会中最令人瞩目的进展可能是关于糖尿病并发症的共同病理生理学机制——线粒体过氧化物生成过多的理论，它标志着对糖尿病并发症发病机制的认识有了突破性的进展，并为开发治疗糖尿病并发症的药物指出了新方向。
高血糖是如何导致各种不同微血管和大血管病变的？传统观点认为主要有４种途径：多元醇通路活性增高、蛋白糖基化终末产物（ＡＧＥ）形成增加、蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）激活、己糖胺通路活性增高。
在今年的大会上提出上述各种致糖尿病并发症的通路，可能系由一共同机制所激发，即葡萄糖诱导的线粒体过氧化物生成过多理论。过量的过氧化物抑制了催化糖分解的磷酸甘油醛脱氢酶（ＧＡＰＤＨ），使其他糖代谢途径活性增加。此时细胞内磷酸二羟丙酮（ＤＨＡＰ）转变为ＤＡＧ增加，激活ＰＫＣ；丙糖过多转化为ＡＧＥ的前体甲基乙二醛；６－磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径。研究发现高血糖显著增加过氧化物的产生，反应性氧化产物（ＲＯＳ）使ＤＮＡ链断裂，激活聚ＡＤＰ－核糖聚合酶（ＰＡＲＰ），活化的ＰＡＲＰ抑制ＧＡＰＤＨ。
依据糖尿病并发症的共同发病机制理论，不断推出针对过氧化物生成的药物，并在实验动物或临床上取得了一定疗效，从而也验证了线粒体过氧化物生成过多是糖尿病并发症发病的共同机制假说。Ｂｒｏｗｎｌｅｅ博士还提出了３类有望治疗糖尿病并发症的新药：转酮醇酶激活剂、ＰＡＲＰ抑制剂和新型抗氧化剂（Ｃａｌａｙｔｉｃ）。有关糖尿病并发症的临床预防研究正在进行中。
另外，在临床上有一种高血糖记忆现象，即血糖恢复正常多年后，仍可出现高血糖诱导的微血管病变。这也许可以用高血糖期间所产生的过氧化物在血糖恢复正常后激活糖尿病并发症来解释，也与微血管和大血管并发症的遗传易感性有关。因此通过基因扫描研究确定易感基因将更好地理解糖尿病并发症发病机制和临床表型的异质性。
２型糖尿病易感基因的
精细定位研究
近１０年来，通过全基因组或基因组局部扫描研究多个染色体位点如１ｑ２１－２４、３ｑ２４－２７、１２ｑ２４、２０ｑ１２－１３，结果显示均与２型糖尿病连锁，强烈提示在上述区域内可能有与２型糖尿病遗传易感的相关基因。今年的ＡＤＡ会议有了更多的关于上述染色体内的精细定位研究报告，如在上述染色体位点中的更窄区域内均发现多个基因内或基因附近的ＳＮＰ与糖尿病相关，这些相关性可以解释最初的连锁分析结果。如发现在２０号长臂的ＨＮＦ４α和ＰＴＰＮ１基因中的ＳＮＰ和周围的ＳＮＰ与ＦＩＳＩＯＮ研究中的糖尿病相关，３ｑ３７位点ＰＳＡＲＬ基因中及周围的ＳＮＰ与代谢综合征相关，１ｑ２１位点参与细胞内钙储存与释放的ＣＡＳＱ１基因的ＳＮＰ与美国犹他州高加索２型糖尿病相关等。这些与２型糖尿病相关的ＳＮＰ等位基因频率在病例和对照中均有较高分布，从统计学计算中可以看出某些等位基因的频率在糖尿病患者中显著增高。目前，还不能确定与糖尿病相关的等位基因是导致糖尿病的致病变异还是与致病变异呈连锁不平衡的非致病多态性，亦或是多个ＳＮＰ所代表的单倍型与糖尿病易感性相关。
缓解胰岛移植
免疫排斥反应的新策略
本届ＡＤＡ年会上，对微囊化胰岛阻止异种移植的排斥反应仍给予了高度重视。目前常用的微囊是海藻酸钠－多聚赖氨酸－海藻酸，因为受到微囊纤维化的限制，微囊被纤维化包围导致胰岛功能进行性丧失，有学者正致力于组织相容性更好、不引起纤维化的微囊材料的研发。研究者通过对多聚赖氨酸和多聚鸟氨酸的特性比较发现，多聚鸟氨酸具有更强的机械弹性和更好的选择通透性。利用该微囊技术对肝内移植的糖尿病Ｂａｌｂ／ｃ
小鼠的研究发现，应用人血清蛋白（ＨＳＡ）固定海藻酸钡，没有传统的外膜，未使用免疫抑制剂，可使异种移植的存活期延至２５周。
另外，新近有学者研究，利用基因工程法修饰移植细胞使其携带免疫保护基因，可免受宿主体内免疫系统的破坏。Ｗａｎｌｅｅ等将人ＶＥＧＦ－ｃＤＮＡ转染给小鼠胰岛细胞可减少β细胞的损害，有利于控制血糖及胰岛移植后血管的形成；ＨｏｎｇｘｉｎｇＨｕｉ等将腺病毒介导的ＸＩＡＰ基因转导给人胰岛细胞，这些移植细胞能减少免疫抑制剂对胰岛素分泌的影响及增强胰岛细胞的活性；Ｒａｏ等将腺病毒携带Ａｋｔ基因导入人胰岛细胞，并移植到糖尿病小鼠肾被膜下，可明显改善移植后结果。但这一领域的突破仍有赖于对细胞生长发育的生物学等基础研究。因此，在此次会议上，更多学者对胰岛干细胞移植治疗糖尿病重新树立了信心。
代谢综合征与炎症学说
代谢综合征（ＭＳ）仍为今年的热门话题。ＭＳ患者内皮功能紊乱及动脉粥样硬化的慢性炎症学说已得到越来越多的证实。Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）是慢性炎症反应的重要标志，降低体重和应用他汀类药物都能降低ＣＲＰ水平和减少冠心病的发病。有不少学者报告ＰＰＡＲα激动剂可降低腹型肥胖伴２型糖尿病或ＭＳ患者的血浆ＣＲＰ水平，同时亦可显著降低心梗发生危险。美国Ｒｅｗｅｒｓ调查了１２０７例２型糖尿病患者冠脉钙化（ＣＡＣ）、脂联素和可溶性白介素－２受体（ｓＩＬ－２Ｒ）之间的关系，发现脂联素水平低，ＭＳ异常表现就多，ｓＩＬ－２Ｒ明显增高（内源性免疫激活标志）可预测ＣＡＣ的进展，无论是否有２型糖尿病，这种预测因素均独立于其他心血管危险因素。补体Ｃ３水平与体质指数（ＢＭＩ）、总胆固醇、甘油三酯、血糖水平、糖化血红蛋白ＨｂＡｌｃ正相关，与高密度脂蛋白（ＨＤＬ－Ｃ）水平负相关，过去有心梗病史的糖尿病患者Ｃ３水平亦较高。美国Ａｊｊａｎ发现，在Ｃ３基因型中，含Ｃ３ＳＳ纯合子的人Ｃ３水平较高。总之，这些炎症因素是ＭＳ的诱因，ＭＳ也可诱发炎症，形成这种异常代谢的恶性循环。
最新临床试验结果
糖尿病不是单一的糖代谢紊乱疾病，除血糖代谢异常外，患者大多同时伴有血脂异常、高血压和肥胖等，心血管病是２型糖尿病患者的主要死亡原因。近年来，学术界对血糖、血压、血脂、体重等经典心血管危险因素从基础到临床的理解都比较深入。
ＶＡＬＵＥ研究
今年高血压领域一项非常重要的临床研究是ＶＡＬＵＥ研究，不仅参加人数多、规模大，而且整个研究过程严格、规范，结果可信。ＶＡＬＵＥ研究给了我们很多有价值的信息，也让我们对高血压治疗有更多的思考。试验是第一项比较血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦和钙通道阻滞剂氨氯地平对心脏保护功能的大规模高血压治疗试验，主要终点是验证在血压控制相同的情况下，缬沙坦比氨氯地平能更好地降低心源性死亡率及发病率；次要终点是降低心肌梗死、脑卒中、心力衰竭和新发糖尿病的发生率。结果显示，两种治疗方案都能达到很好的血压控制效果，但氨氯地平组在试验早期血压降低更显著。尽管血压控制水平有差异，但两组主要事件发生率——心源性死亡率和发病率无显著差异，说明缬沙坦降压以外的心血管保护作用。氨氯地平组非致死性心肌梗死发生率显著降低，脑卒中发生率降低，但不显著；缬沙坦组有更好的减少心力衰竭的趋势，缬沙坦组新发糖尿病显著减少２３％。
ＶＡＬＵＥ研究结果显示，缬沙坦治疗组新发糖尿病的危险降低，这一点再次证明以往的研究ＨＯＰＥ、ＬＩＦＥ、ＡＬＬＨＡＴ干预ＲＡＳ系统后可以降低糖尿病发病率。可能的机制之一是由于阻断ＲＡＳ系统而减轻胰岛素抵抗。
ＶＡＬＵＥ研究给我们重要的启示主要有两点：一是控制血压越早越好。降压治疗起效越早，控制越好，预后就越好。二是血压达标非常重要。从ＶＡＬＵＥ研究中，我们既看到了血压控制带来的益处，也看到了高危患者血压达标的难度。在实际工作中，我们更应强调合理的联合用药。
ＣＡＲＤＳ研究
ＣＡＲＤＳ是第一项专门针对２型糖尿病患者使用他汀进行心血管疾病一级预防的预后试验，是由多中心共同参与完成的随机双盲、安慰剂对照研究。其目的是调查血脂水平无明显升高的２型糖尿病患者使用阿托伐他汀１０
ｍｇ／天与安慰剂相比，在心血管疾病（包括冠心病和脑卒中）一级预防中的疗效和安全性。结果显示，对无冠心病史、ＬＤＬ－Ｃ轻度升高的２型糖尿病患者，阿托伐他汀可分别降低主要心血管事件、脑卒中、死亡的相对危险３７％、４８％和２７％。由于治疗显示出的显著益处，ＣＡＲＤＳ比原计划提前近两年结束。这是继ＡＳＣＯＴ－ＬＬＡ研究后，第二项因阿托伐他汀治疗显著获益而提前结束的里程碑研究。
ＣＡＲＤＳ研究结果显示，对２型糖尿病患者，在认真控制血糖、血压的同时，及早联合使用他汀类药物降胆固醇，对降低这一极高危人群的心血管事件具有重要意义。根据ＡＤＡ推荐的治疗指南，２型糖尿病患者无论ＬＤＬ－Ｃ水平如何，均应考虑使用他汀类药物治疗。另外，欧洲胆固醇指南也为糖尿病患者制定了更为严格的降脂治疗目标，并建议糖尿病患者的血脂治疗目标值应和已确诊为心脏病的患者相同。ＮＣＥＰ
ＡＴＰⅢ指南新近推荐，极高危人群ＬＤＬ－Ｃ应降至７０ ｍｇ／ｄｌ以下。
ＤＩＧＡＭＩ２研究 该研究是在ＤＩＧＡＭＩ １（糖尿病合并急性心梗患者强化胰岛素治疗）研究基础上进行的。在１９９５年进行的ＤＩＧＡＭＩ
１研究中，将６２０例糖尿病合并急性心梗患者随机分成２组，１组给予葡萄糖－胰岛素静脉输注＋多剂量胰岛素治疗；另１组给予常规降糖处理。结果显示，前者１年后死亡率显著降低。研究者认为，胰岛素强化治疗可改善糖尿病合并急性心梗患者的长期预后，而ＤＩＧＡＭＩ
２ 研究却未能证明此假设。
ＤＩＧＡＭＩ
２研究共入选１２５３例２型糖尿病患者（平均６８岁，男性占６７％），随机将其分成３组，１组接受短期胰岛素－葡萄糖输注＋长期胰岛素治疗（４７４例）；２组接受短期胰岛素－葡萄糖输注后给予常规降血糖治疗（４７３例）；３组按常规方案治疗（３０６例），随访（１．９４±１．０３）年。ＤＩＧＡＭＩ
２研究结果显示，提高２型糖尿病合并心梗患者生存率的关键不在于如何给予胰岛素，而在于血糖水平是否下降。
中国医学科学院 北京协和医院内分泌科 王姮 肖新华
 王 姮
１９５２－１９５８年就读于上海第一医学院，１９５８年进入中国医学科学院北京协和医院工作。１９８５年作为中国代表出席世界卫生组织糖尿病专家组会议。１９９４－１９９８年为世界卫生组织亚太区健康顾问委员会成员。曾任北京协和医院内分泌科主任，现为中国协和医科大学北京协和医院内分泌科教授，博士生导师，担任《中华内科杂志》、《中华内分泌代谢杂志》、《中华医学杂志英文版》、《英国医学杂志中文版》编委。
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