细菌性脑膜炎90年回顾
由于广泛使用新的疫苗，细菌性脑膜炎的病原菌在悄悄发生改变，从而导致了细菌性脑膜炎的流行病学发生改变。美国波士顿马萨诸塞州总医院内科Ｓｗａｒｔｚ博士对９０年来细菌性脑膜炎的治疗进展作了介绍。
社区获得性细菌性脑膜炎的历史无疑是反映抗生素出色效果的一个最好例子。在临床使用特效抗血清以前，各种细菌性脑膜炎患者的预后极差（见下图）。美国波士顿儿童医院报告，２０世纪２０年代，该院７８例流感嗜血杆菌性脑膜炎患儿死亡了７７例；同样，未得到治疗的肺炎球菌性脑膜炎患者的预后也极差，３００例病人全部死亡；２０世纪第一个１０年内，那些未进行治疗的脑膜炎球菌性脑膜炎患者的病死率为７５％～８０％。
 应用抗血清治疗细菌性脑膜炎
１９１３年Ｆｌｅｘｎｅｒ首次采用鞘内注射抗脑膜炎球菌马血清治疗细菌性脑膜炎，取得了一定的疗效：他们将１３００例脑膜炎球菌性脑膜炎病人的病死率降至３１％。在１９２８－１９３６年期间，纽约Ｂｅｌｌｅｖｕｅ医院采用鞘内注射抗血清治疗了１６９例脑膜炎球菌性脑膜炎患儿，疗效更好：病死率约为２０％。１９３７年Ｆｏｔｈｅｒｇｉｌｌ联合应用静脉注射和鞘内注射抗血清治疗了２０１例流感嗜血杆菌性脑膜炎患儿，将病死率降至８５％。即使有了特效抗血清，肺炎球菌性脑膜炎病人的预后仍很差。仅有轶事性报道称，病人在全身和鞘内肺炎球菌抗血清治疗后康复了。
 细菌性脑膜炎治疗进入抗生素时代
２０世纪３０年代，磺胺药的问世将脑膜炎球菌性脑膜炎的病死率降至５％～１５％。到１９４４年为止，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ采用磺胺和静脉注射兔抗血清治疗了８７例ｂ型流感嗜血杆菌性脑膜炎患儿，将病死率降至２２％。２０世纪５０年代初期，氯霉素（加磺胺嘧啶）将流感嗜血杆菌性脑膜炎的病死率进一步降至５％～１０％，使用抗血清治疗从此成为了历史。但磺胺对肺炎球菌性脑膜炎的疗效较差，病死率波动于４５％～９５％之间。
青霉素治疗肺炎球菌性脑膜炎始于２０世纪４０年代中期全身和鞘内应用青霉素的病死率为４９％。１９４９年Ｄｏｗｌｉｎｇ采用大剂量青霉素（每２小时肌肉注射１００万单位）治疗了２１例肺炎球菌性脑膜炎病人，将病死率降至３８％，开创了青霉素未经鞘内给药而达到“脑脊膜剂量”的现代疗法新时代。
在过去１５年内，社区获得性细菌性脑膜炎的治疗方法为静脉注射青霉素（或氨苄青霉素）和（或）１个第３代头孢菌素。此时，脑膜炎球菌性脑膜炎的病死率徘徊于１０％左右，流感嗜血杆菌性脑膜炎的病死率已降至５％以下，肺炎球菌性脑膜炎的病死率仍保持在２０％左右。荷兰Ｂｅｅｋ等（见相关链接）通过大量荷兰病例证实了这一结果：脑膜炎球菌性脑膜炎的病死率为７％，肺炎球菌性脑膜炎的病死率为３０％。
脑脊液（ＣＳＦ）内的细菌成分可引起炎性细胞因子释放的现象被揭示后，人们开始开展地塞米松辅助治疗的研究。在２０世纪９０年代初期进行的４项研究证明，地塞米松并不能改变流感嗜血杆菌性脑膜炎患儿的病死率，但可降低神经系统后遗症的发生率，主要是感觉神经性耳聋。２００２年荷兰科学家证明，地塞米松辅助治疗可使成年病人的后遗症发生率从２５％降至１５％。其中，以肺炎球菌性脑膜炎的预后最好。
过去２０年的另一项重大进展是头颅ＣＴ检查。它可鉴别其他颅内化脓性感染，发现脑水肿和占位性病变。但临床医师常常因等待ＣＴ和腰穿检查的结果延误了抗菌治疗，而降低了ＣＴ检查的应用。Ｂｅｅｋ等对６９６例病人进行了研究，结果发现在腰椎穿刺前做了ＣＴ检查的３３７例病人中，有２／３的病人在ＣＴ检查结果出来前没有进行抗菌治疗。美国耶鲁大学对一家城市医院急诊室３０１例怀疑脑膜炎的成年病人进行了研究。结果发现，某些临床特点（例如以前患的中枢神经系统疾病、感觉中枢异常、肢体轻瘫、失语和视野异常）可导致ＣＴ检查结果不正常，而无上述问题的９６例病人，至少有９７％的ＣＴ检查结果正常（仅１例病人有轻度占位表现）。因此，研究者认为，可以根据临床特点确定哪些病人在腰穿前不需做ＣＴ检查。
细菌性脑膜炎病原菌发生变化
在过去数十年内，导致社区获得性细菌性脑膜炎的病原菌种群经常在发生改变。如将新生儿期以后的所有细菌性脑膜炎病例考虑在内，２０～３０年以前的主要病原菌是流感嗜血杆菌（４５％），以后相继为肺炎链球菌（１８％）和脑膜炎奈瑟菌（１４％）。由于婴儿接种了Ｂ型流感嗜血杆菌蛋白－多糖结合疫苗，细菌性脑膜炎发病率在１０年前发生了显著改变。美国Ｂ型流感嗜血杆菌疾病的年发病人数减少了５５％，流感嗜血杆菌性脑膜炎的年发病人数减少了９４％。结果肺炎链球菌成为细菌性脑膜炎的主要病原菌（４７％），以后相继为脑膜炎奈瑟菌（２５％）和单核细胞增生李斯特菌（８％），这与目前荷兰报告的结果非常相似。另一改变是，由院内感染造成的城市大医院细菌性脑膜炎成年病人的比例有所增加，例如美国波士顿马萨诸塞州总医院的数值约为４０％。
最后，由于进入了抗生素时代，引起社区获得性细菌性脑膜炎的病原菌对抗生素耐药的问题将长期存在。例如，２０世纪６０年代出现了脑膜炎奈瑟菌对磺胺的耐药，２０世纪７０年代出现了流感嗜血杆菌对氨苄青霉素的耐药；２０世纪９０年代从美国脑膜炎病人分离出的肺炎链球菌菌株对青霉素耐药（中度耐药占２１％，高度耐药占１４％），因此不得不联合应用第３代头孢菌素和万古霉素进行治疗。荷兰Ｂｅｅｋ等报告的大多数病人开始用了阿莫西林（或青霉素）和（或）第３代头孢菌素；在３５１例肺炎链球菌分离株中，仅２例对青霉素耐药（中度），所以不必像美国那样治疗一开始就使用万古霉素。
 ２１世纪展望
Ｓｗａｒｔｚ认为，今后预防方面的进展要比治疗方面的进展大。例如，２０００年初开始应用的７价肺炎链球菌蛋白－多糖结合疫苗似乎可预防儿童的侵袭性感染，并有可能出乎意外地减少老年人的侵袭性感染。开发４价性脑膜炎球菌结合疫苗（Ａ／Ｃ／Ｙ／Ｗ－１３５），其免疫力可能要比现在应用的多糖疫苗更大，提供的保护时间更长。此外，单核细胞增生李斯特菌性脑膜炎的发病率正在不断增加，常见于（但不限于）免疫力下降者，提高食品加工的安全措施可降低其发病率。
（蒋鸿鑫 译自Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００４３５１１８２６）
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