2004年临床医学进展回顾 消化学科
北京大学第三医院消化科 林三仁
 林三仁
北京大学第三医院内科学教授、主任医师、博士生导师。１９６５年毕业于北京医学院医疗系，现任北京大学消化疾病研究中心、北大三院消化科主任。主要学术任职为中华医学会消化病学分会主任委员，中华消化杂志副主编，中华内科杂志副主编，英国医学杂志（ＢＭＪ）中文版编委以及医师进修杂志（部属）主编。主要研究方向为消化系统疾病的诊断和治疗，特别在胃癌、溃疡病等方面有较深入研究。１９９２年开始享受国务院颁发的政府特殊津贴待遇，１９９６年被卫生部评为有突出贡献的中青年专家。共发表论文１００余篇，曾获卫生部科技进步三等奖。
２００４年，我国消化学科领域在基础研究和临床研究方面都取得了较大进展，这是在广大研究人员多年潜心研究的基础上获得的。当前是科学技术飞速发展的时代，网络与大型国际会议将世界最先进最前沿的科技成果带给我们，并为我国消化病学专家之间及与世界各国专家之间的交流提供了广阔平台。现将２００４年我国研究人员在消化领域所取得的进展介绍如下。
一、胃 癌
我国是胃癌的高发国家，我国学者对胃癌的研究一直最为活跃。２００４年１０月，在北京召开的第４届亚太消化疾病周（ＡＰＤＷ）会议上，北京大学肿瘤研究所报告的长期胃癌高发区大样本定点追踪调查研究，以及北京大学第三医院和香港大学分别在山东和福建进行的根除幽门螺杆菌（Ｈｐ）对胃癌发生影响的研究，引起了世界同行的广泛重视。北大三院８年的研究显示，根除Ｈｐ可以降低胃癌的死亡率；香港大学７．５年的研究显示，在无癌前病变者中根除Ｈｐ可以降低胃癌的发生，而在已存在癌前病变者中未见到胃癌发生率显著降低。
胃癌基础研究的热点集中在胃癌的发生、胃癌细胞的增殖与凋亡、胃癌的浸润与转移以及肿瘤靶向治疗等方面。北京协和医院的研究显示，胃肠肽类激素－蛙皮素可与化学致癌剂协同促进正常上皮细胞癌变。武汉大学附属中南医院研究者报告，凝血栓蛋白１（ＴＨＢＳ１）基因启动子ＣｐＧ岛甲基化可能与胃腺癌的发生有关。蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）和酪氨酸蛋白激酶（ＰＴＫ）抑制剂、泛素－蛋白酶体通路特异性阻断剂、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（ＴＲＡＩＬ）基因等与抑制肿瘤细胞增殖、促进调亡相关。碱性成纤维细胞生长因子（ｂＦＧＦ）、血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）－Ｃ、外周血ＣＫ２０
ｍＲＮＡ以及胃癌组织ＣＫ２０、ｋｉ６７、趋化因子受体ＣＸＣＲ３表达、骨桥蛋白（ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ）ｍＲＮＡ过度表达等可能在胃癌浸润和转移中发挥重要作用。浙江大学附属第二医院的研究显示，野生型ｓｕｒｖｉｖｉｎ在胃癌中１００％高表达，是很好的肿瘤标记物。
在肿瘤靶向治疗方面，第四军医大学西京医院成功制备了具有抗ＣＥＡ靶向性及细胞ＣＤ３ζ胞内区、跨膜区信号转导功能的重组分子，为制备靶向性嵌合锚定Ｔ细胞奠定了实验基础。上海复旦大学附属中山医院制备的载阿克拉霉素（ＡＣＭ）的磁性聚α－氰基丙烯酸正丁酯（ＰＢＣＡ）纳米微球，可显著提高ＡＣＭ对裸鼠人胃癌转移模型的抗肿瘤效果，降低ＡＣＭ的骨髓抑制作用，具有良好的应用前景。
二、幽门螺杆菌
Ｈｐ在消化性溃疡和胃癌发生中的作用已较为肯定，有关Ｈｐ疫苗的研制是当前的研究热点。应用蛋白组学的核心技术——高分辨率二维凝胶电泳（２－ＤＥ）对分离自不同疾病的Ｈｐ菌株外膜蛋白质进行分析，为进一步鉴别Ｈｐ外膜蛋白质的结构成分和抗原性、研制抗Ｈｐ疫苗等有指导意义。上海第二军医大学附属长海医院成功构建了Ｈｐ中性粒细胞激活蛋白（Ｈｐ－ＮＡＰ）口服重组ＤＮＡ疫苗和含Ｈｐ特有（编码鞭毛黏附素与受体结合的亚单位蛋白）的黏附素Ａ基因（ＨｐａＡ）的核酸疫苗，证实具有免疫反应性，为进一步开发Ｈｐ核酸疫苗提供了实验依据。
根除Ｈｐ后相关疾病谱的变化也是人们关心的问题。北大三院一项２５年近１０万例胃镜报告回顾性研究清晰地回答了这个问题。该研究显示，自１９９８年以后十二指肠溃疡的检出率显著下降，胃溃疡的检出率也有下降，但是胃癌检出率未显示明显改变；上述３种病变的发病年龄均较２５年前上升４～７岁。同时发现反流性疾病呈上升趋势，并随年龄的升高，其检出率明显提高。
三、胃食管反流病
胃食管反流病（ＧＥＲＤ）的发病近年来有上升趋势，主要分为３种类型，内镜阴性的反流性疾病（ＮＥＲＤ）、糜烂性食管炎（ＥＥ）和Ｂａｒｒｅｔｔ食管（ＢＥ）。对ＧＥＲＤ的研究主要集中在内镜诊断，ＮＥＲＤ、ＢＥ的放大及高清晰度内镜下表现为人们提供新的诊断线索。人们在ＧＥＲＤ发病机制方面的研究也一直没有间断，一过性下食管括约肌松弛（ＴＬＥＳＲ）及低下食管括约肌（ＬＥＳ）压力状态、食管体部动力异常（包括非特异性食管动力紊乱和无效食管收缩）在ＧＥＲＤ发生和发展中起重要作用。
四、结直肠癌
结直肠癌的基础性研究包括：６－氧－甲基化嘌呤－ＤＮＡ甲基转移酶（ＭＧＭＴ）基因启动子ＣｐＧ岛高甲基化和蛋白表达缺失、ＤＮＡ甲基化酶－１（ＤＮＭＴ１）基因的真核表达质粒对人结肠癌细胞肿瘤相关基因（如错配修复基因ｈＭＳＨ２和ｈＭＬＨ１、抑癌基因ｐ１６ＩＮＫ４Ａ和ｃ－ｍｙｃ基因）表达的调控作用，以及大肠癌组织和癌旁组织差异表达基因消减ｃＤＮＡ文库的构建等等，这些研究都从分子水平对结肠肿瘤发生机制进行了探讨。另外，应用ｓｕｒｖｉｖｉｎ反义寡核苷酸诱导结肠癌细胞株凋亡，为结肠癌的基因治疗提供新思路。在临床实践方面，中华医学会北京消化病学会大肠癌协作组的研究提示，自然人群普查是发现早期大肠癌的有效方法。粪便Ｐ５３基因突变检测诊断结直肠癌的敏感性较高，适用于大范围人群筛查。
五、炎性肠病
关于炎性肠病（ＩＢＤ）研究非常重要的内容是，ＡＰＤＷ
２００４会议提出了亚太地区ＩＢＤ的指南框架，可作为我国临床医生在ＩＢＤ诊断和治疗中的指导原则。另外，在基础研究方面，有学者指出，恶唑酮诱导的结肠炎是一种ＩＬ－４介导的２型辅助Ｔ细胞（Ｔｈ２）型炎症，其组织学特征和炎症分布均类似人类溃疡性结肠炎（ＵＣ），可作为研究ＵＣ发病机制和评估药物疗效的有效工具。北京协和医院应用环孢素Ａ（ＣｙｓＡ）治疗激素无效或依赖的重症ＵＣ和活动期克罗恩病的经验也值得借鉴。
六、肠易激综合征
肠易激综合征ＩＢＳ的基础性研究更为引人关注。北京协和医院建立的脑肠互动指向性条件应激ＩＢＳ动物模型，可稳定诱发符合ＩＢＳ发病特征的内脏功能紊乱，用于脑肠互动在ＩＢＳ发病中的作用研究。上海第二军医大学附属长海医院研究者观察到ＩＢＳ患者肠黏膜肠嗜铬细胞（ＥＣ）功能活跃，提示其大量合成并分泌的５－羟色胺（５－ＨＴ）在ＩＢＳ的发病中起重要作用。另外，５－ＨＴ转运体（ＳＥＲＴ）基因多态性在不同类型的ＩＢＳ发病中具有重要意义。
七、胰 腺
胰腺研究的重点仍是急性胰腺炎和胰腺癌。动物研究显示外源性表皮生长因子（ＥＧＦ）和外源性肝细胞生长因子（ＨＧＦ）对急性胰腺炎有保护作用。血清ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦ－α升高对早期鉴别重症急性胰腺炎有重要临床意义。有关胰腺癌的研究包括过氧化物酶增殖物活化受体－γ（ＰＰＡＲ－γ）活化对胰腺肿瘤新生血管生成的抑制作用；全反式维甲酸（ＡＴＲＡ）诱导体外胰腺癌细胞凋亡的分子机制；ＫＡＩ１基因控制胰腺癌细胞转移的机制等。宁波大学医学院李惠利医院采用脂质体介导ｓｕｒｖｉｖｉｎ反义寡核苷酸转染胰腺癌细胞的研究显示，ｓｕｒｖｉｖｉｎ在胰腺癌治疗中有良好的应用前景。
八、肝 脏
肝脏疾病的研究重点仍围绕着肝纤维化、病毒性肝炎以及肝癌。北京友谊医院的研究显示，血清基质金属蛋白酶１（ＭＭＰ１）和ＭＭＰ２、金属蛋白酶组织抑制因子１（Ｔ１ＭＰ１）水平、Ｔ１ＭＰ１／ＭＭＰ１比值可作为除ＰⅢＰ、Ⅳ型胶原、ＬＮ和ＨＡ以外的评价肝脏纤维化发展或减轻的指标。有研究显示，姜黄素和血管紧张素Ⅱ１型受体拮抗剂有抗纤维化的治疗作用。
上海第二军医大学附属长征医院利用重组复制缺陷型腺病毒载体将外源非分泌型人尿激酶型纤溶酶原激活物（μＰＡ）基因导入活化的肝星状细胞（ＨＳＣ）内，对肝纤维化的基因治疗进行了有益探索。解放军３０２医院对乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）前Ｓ２蛋白和ＨＢＶ
ＤＮＡ聚合酶中ＲＮａｓｅ
Ｈ的反式调节基因进行了筛选。中南大学湘雅医院构建丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）５’端非编码区（５’ＮＣＲ）和ＮＳ３丝氨酸蛋白酶共同调控分泌型碱性磷酸酶（ＳＥＡＰ）表达细胞模型，可用于以ＨＣＶ５’ＮＣＲ和ＮＳ３蛋白酶为靶点的药物筛选和评价。浙江大学医学院附属第一医院成功构建不同ＨＣＶ病毒株及不同截短片段的核心蛋白（ＣＯＲＥ）原核表达质粒，为研究ＨＣＶ不同病毒株及不同区域ＣＯＲＥ功能提供相应依据。拉米夫定治疗引起乙肝病毒ＹＭＤＤ变异的相关因素分析以及国产分泌性重组人干扰素α－２ａ治疗慢性乙型肝炎的疗效分析有一定的临床意义。
关于肝癌的研究包括环氧合酶－２（ＣＯＸ－２）抑制剂对肝癌细胞生长的抑制作用及其机制；新的肿瘤生物标志物如ＤＮＡ依赖蛋白激酶（ＤＮＡ－ＰＫＣＳ）等。武汉同济医院的研究显示，带有Ｕ６启动子的人端粒酶催化亚单位（ｈＴＥＲＴ）锤头状核酶具有明显降低ｈＴＥＲＴ表达和端粒酶活性、诱导细胞凋亡的作用，有望成为肝癌基因治疗的有效手段。ＲＮＡ干扰（ＮＲＡｉ）是指将与目标基因同源的双链ＲＮＡ导入细胞，产生有活性的小干扰ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ），引起目标基因不表达或减效表达技术。大量研究已显示其在抑制ＨＢＶ复制、治疗肝纤维化和肝癌中效果良好。
此外，利用人胎肝组织、骨髓细胞和脐血间充质干细胞诱导分化肝细胞样细胞，为制备生物型人工肝及肝干细胞移植研究奠定了基础。
九、内 镜
随着放大内镜和色素内镜的广泛应用，人们能够对消化道各种病变进行仔细观察，达到早期诊断、正确诊断和指导治疗的目的。如对ＮＥＲＤ黏膜的观察、对大肠腺瘤开口的分型等。今年，有更多医院开展了胶囊内镜和双气囊推进式电子小肠镜检查，使我们打破盲区，在小肠疾病的诊断和治疗方面不断积累经验。另外，内镜超声引导下经十二指肠穿刺胆管造影为胆管造影提供了一种新途径，镍钛记忆合金支架也为胃出口和十二指肠恶性梗阻患者改善生活质量提供了有效的治疗方法。
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