2004年临床医学进展回顾 神经内科学
中国协和医科大学 北京协和医院 崔丽英 关鸿志
 崔丽英
北京协和医院神经科主任、主任医师、博士生导师；中华医学会神经病学分会副主任委员、中华医学会北京分会副主任委员、中华医学会神经病学分会肌电图和临床神经生理学组秘书、北京神经科学学会常务理事、中华医学会北京分会脑电图学组委员、卫生部技术职称高评委委员等。１９９２－１９９５年崔丽英在美国加州大学尔湾分校和ＤＵＫＥ大学医学中心神经科做临床神经电生理访问研究和博士后研究。崔丽英现担任《中华神经科杂志》和《中华老年医学杂志》常务编委；《中国神经免疫和神经病学杂志》副主编；《中华医学杂志》、《国外医学神经病学和神经外科学分册》、《中国实用内科学杂志》、等编委。崔丽英的主要研究方向为临床神经电生理，包括肌电图和单纤维肌电图在各种原因的周围神经病、运动神经元疾病、肌肉病及重症肌无力等神经肌肉接头病中的研究。各种脑诱发电位在多发性硬化、缺血性脑卒中等中枢神经系统疾病中的研究，完成多项科研课题并发表文章７０余篇。
为了系统地了解２００４年神经内科在临床诊断、治疗和病因研究方面的进展，我们对２００４年国内、外期刊及学术会议上宣读的文章或科研论文中部分有关的内容进行了回顾和总结，相对于临床神经病学科博大精深的范畴和日新月异的发展，这里的回顾也只能代表“秋之一叶”。
脑血管病
１．脑血管病危险因素的研究和干预
近年的研究已经证明，对脑血管病危险因素的综合干预，可以使卒中的发生减少５０％左右。以往的研究认为，同型半胱氨酸是心血管病和缺血性卒中的危险因素，甚至有学者认为是独立的危险因素，但降低同型半胱氨酸对预防卒中的效果并未得到临床实践的证实。Ｔｏｏｌｅ
等进行的大剂量维生素（叶酸、维生素Ｂ６和维生素Ｂ１２）预防缺血性卒中的随机、双盲、对照研究显示，维生素尽管可以中等程度的降低血清同型半胱氨酸的含量，但未能减少脑血管事件的发生。提示血清同型半胱氨酸的含量，在卒中发生中的作用和机制及干预治疗的价值，仍需要更多的循证医学的证据和对患者的长期随访。
流行病学研究关于高胆固醇血症与缺血性卒中的关系仍存在争论，但已有研究证明，在卒中前应用他汀类药物可改善脑梗死患者３个月的神经功能评分。相关的大样本多中心研究仍在进行。
日本一项由１５６家医院纳入１６９２２例患者的急性卒中的综合研究显示，在大城市中，动脉血栓性卒中的数量高于腔隙性梗死，而且作为卒中危险因素的糖尿病和高脂血症的数量在这类地区也最高。
香港中文大学、威尔士亲王医院和中山大学附属第一医院神经科，对２２０２例２型糖尿病患者用经颅多普勒（ＴＣＤ）筛查证实的大脑中动脉狭窄者，进行了危险因素分析。结果显示，年龄增长、高血压和低密度脂蛋白增高是大脑中动脉狭窄的危险因素，进一步证实了卒中是多种因素共同作用的临床综合征；对高危人群早期进行危险因素干预，可减少大脑中动脉狭窄的发生，降低缺血性卒中的发病率。
中国预防卒中的关键是健康教育，使公众和（或）高危人群真正认识到干预危险因素（吸烟、高血压、高血脂和不合理的饮食结构等），对脑血管病的预防比药物更重要。
２．缺血性脑血管病诊断技术的进展
磁共振等神经影像学技术的进展，使一过性脑缺血发作（ＴＩＡ）逐渐被重新认识和定义，也将影响缺血性卒中的分类和急性缺血性脑血管病的治疗。Ｉｎａｔｏｍｉ等报告，４４％的ＴＩＡ患者弥散加权（ＤＷＩ）在早期可以显示梗死灶，随着ＴＩＡ发作时间的延长和神经功能障碍程度的加深，ＤＷＩ显示的梗死灶更明显。
关于短暂全面遗忘（ＴＧＡ）的发生机制，学术界一直存在争议，Ｓｅｄｌａｃｚｅｋ等的研究为血管机制的假说提供了进一步的证据。在该研究中，３１例ＴＧＡ中有２６例在发病２４～４８小时内ＭＲＩ／ＤＷＩ发现微小病灶，全部病灶均位于海马，以左侧病灶最常见，其次为右侧病灶和双侧病灶，多数在４８小时明显，超急性期病灶罕见。如果ＴＣＤ在ＴＩＡ时检测到微血栓信号，对此类患者积极的抗凝治疗可能是有益的。
３．缺血性脑血管病的治疗
时间窗内的静脉溶栓治疗已经成为急性脑梗死的标准治疗方案，但因受就诊时间的影响，大多数患者被排除在溶栓治疗之外，美国也仅有２％左右的患者接受溶栓治疗。Ｋａｔｚａｎ等的研究显示，１６．３％的急性脑梗死患者在发病３小时内到达医院，其中１９．４％接受ｔ－ＰＡ静脉溶栓。我国“九五”和“十五”国家攻关课题均进行了尿激酶静脉溶栓方面的研究，证明是有效的，但时间窗与国外有所不同。
血管内介入治疗仍是研究热点之一，Ｙａｄａｖ等的研究显示，颈动脉支架结合栓子预防措施，在预防卒中发作和减少死亡率等方面的疗效与颈动脉内膜剥脱术相似。另一研究显示，颅内支架成形术的成功率分别为９５％和９７．６％，６个月支架再狭窄的发生率分别为３２．４％和１２．５％，围操作期神经系统并发症的发生率分别为６．６％和１０％。因此，适应证的选择、效益和风险的评估、术前药物治疗准备、危险因素的控制、制定个体化的手术计划和有经验的医师进行手术是非常重要的。
神经保护剂理论上是治疗卒中理想的方法，大量的临床前研究显示有效，而临床研究的结果令人失望。Ｍｕｉｒ等对２５８９例发病１２小时内的急性卒中患者进行了硫酸镁随机对照治疗研究，发现９０天时患者死亡率或致残率无明显降低。
中枢神经系统
炎性脱髓鞘性疾病
多发性硬化（ＭＳ）是中枢神经系统最常见的炎性脱髓鞘性疾病之一。新近一项前瞻性研究显示，接种重组乙肝疫苗者，３年内多发性硬化（ＭＳ）发生的风险升高至３倍以上，接种破伤风和流感疫苗则无这种趋势。重组乙肝疫苗与ＭＳ的关系再次受到关注并有待进一步研究。
关于多发性硬化的治疗，近年来最重要的进展是干扰素（ＩＦＮ）的应用，ＩＦＮ
－β和ＩＦＮ－α可以延迟病程进展，降低复发率，减少活动性病灶。最近一项随机、双盲对照临床研究表明，ＩＦＮ－β－１α可以减少临床孤立综合征（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ
ｉｓｏｌａｔｅｄ
ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）发展为临床确诊ＭＳ的几率。由北京宣武医院陈彪教授牵头，北京协和医院、中国人民解放军总医院和北京大学第三医院神经科参加的国产ＩＦＮ－β随机双盲对照研究，年底将完成全部病人的入组工作。
静脉免疫球蛋白（ＩＶＩＧ）通常被视为ＭＳ治疗的二线药物，最近Ａｃｈｉｒｏｎ等的随机双盲对照研究显示：ＩＶＩＧ首次用负荷量（２
ｇ／ｋｇ），以后每６周给１次维持量（０．４
ｇ／ｋｇ），持续１年，对疑诊ＭＳ的首次脱髓鞘病变，可抑制病灶的活动性，减少复发的几率（相对危险为０．３６，Ｐ＝０．０３），这一结果提示有必要进一步研究和评价ＩＶＩＧ对ＭＳ的作用。
神经系统变性病
阿尔茨海默病（ＡＤ）的预防和治疗仍是该领域研究的热点。雌激素联合黄体激素预防女性绝经后痴呆的研究，在２００２年因增加不良事件被终止后，２００４年２月雌激素单剂组的试验因明显增加卒中风险也被终止。目前专家认为，对６５岁以上女性不建议应用雌激素预防痴呆。Ｏｈｒｕｉ等的研究发现，可通过血脑屏障的血管紧张素转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）可以减缓轻、中度ＡＤ患者智能减退的速度。其机制可能与ＡＣＥＩ作用于脑内的肾素－血管紧张素系统和增加Ｐ物质的含量有关。这一发现令人鼓舞，但有待随机双盲临床试验证实。
上海华山医院神经科，对３例临床和病理证实的ＡＤ患者脑中α７烟碱型乙酰胆碱受体（α７ｎＡＣｈＲ）与β淀粉样蛋白（Ａβ1-42）在ＡＤ发病机制中的作用进行了初步研究，认为α７ｎＡＣｈＲ可能诱导Ａβ的神经元毒性，并与Ａβ结合导致自身受阻滞或破坏而影响认知和记忆。
北京协和医院神经科进行了一项轻度认知功能障碍（ＭＣＩ）的研究，共筛查６５岁以上人群５９７３名，发现１７５例符合ＭＣＩ的标准，经随访发现，ＭＣＩ组ＡＤ和血管性痴呆的发生率分别为８．０％和４．２％，明显高于认知功能正常组（１．１％和０．３４％），因此对ＭＣＩ患者采取有效的干预，对降低痴呆的发生率是非常必要的。
Ｌｕｏｍａ等报告线粒体ＤＮＡ聚合酶ＰＯＬＧ的基因缺陷与家族性帕金森综合征（ＰＤ）和过早绝经有关。北京宣武医院通过对２９９例ＰＤ患者和１５６名健康对照的研究发现，ｐａｒｋｉｎ基因启动子区－２５８Ｔ／Ｇ多态性可能是中国人晚发ＰＤ的一个危险因素。
重庆医科大学附属第一医院神经科采用套式逆转录酶聚合酶链反应结合荧光定量ＰＣＲ的方法对１２例ＰＤ患者和１１２例健康献血者周围血中单个核细胞中波尔那病病毒（ＢＤＶ）ｐ２４基因片段进行检测，ＰＤ组２例为阳性，其基因片段序列与ＢＤＶ标准病毒株（Ｃ６ＢＶ）相应序列同源性为９６．５％。而健康对照者均为阴性，结果说明中国ＰＤ病人存在ＢＤＶ感染，推测可能是ＰＤ的发病原因之一，但需要进一步的大样本研究。
关于深部脑电刺激对ＰＤ疗效的评价，Ｋｒａｃｋ等对下丘脑核双侧刺激治疗ＰＤ患者５年的随访研究发现，震颤和强直症状获得缓解而且稳定，日常活动能力得以改善，对缓解药物引起的运动障碍也有帮助。但因价格昂贵，使其应用受到限制。
北京大学第三医院神经科，首次发现中国家族性肌萎缩侧索硬化症（ＡＬＳ）家系存在铜／锌超氧化物歧化酶（ＳＯＤ１）Ｓ１０５Ｔ基因突变，填补了国内该方面研究的空白。
癫 痫
有关癫痫病的研究从基础到临床都有长足的进步。基础方面更加重视神经递质、免疫和遗传等与癫痫的关系。显微结构研究证明，局部皮质发育不良（ｆｏｃａｌ
ｃｏｒｔｉｃａｌ
ｄｙｓｐｌａｓｉａ）与原发性癫痫的发生有关。有学者对Ｐ－糖蛋白和多药耐药相关蛋白的研究，揭示了难治性癫痫可能的遗传学机制，白介素１β基因多态性可能与颞叶癫痫的发生有关，但协和医院癫痫中心对中国颞叶癫痫病人的研究未得出二者相关的结论。多种癫痫的动物模型包括遗传学癫痫动物模型被建立，新近的分子遗传学和药理学研究证明某些类型癫痫与钠、钾、钙等离子通道功能异常有关，对癫痫发病机制的认识达到了一个新的水平。
神经影像学和电生理学飞速发展，
单光子发射计算机体层扫描（ＳＰＥＣＴ）、正电子发射体层扫描（ＰＥＴ）、脑磁（ＭＥＧ）、磁源成像（ＭＳＩ）、磁共振波谱（ＭＲＳ）、功能性磁共振（ｆＭＲＩ）等可以从功能上了解癫痫发作间歇期和发作期的脑血流、代谢、磁场、生化等改变，大大提高了癫痫源及脑功能区定位的准确性。但是癫痫的诊断仍主要依靠详尽的病史和传统的脑电图，尚无一种辅助检查技术能取代脑电图在癫痫诊断中的价值，视频脑电图（ＥＥＧ）和瞬间动态ＥＥＧ在癫痫的诊断方面有着非常重要的意义。脑电图的描记技术正向数字化发展，具有更高的方便性和实用性。
治疗方面进展最快的是新型抗癫痫药物的研发应用，这为癫痫治疗带来新的机遇和挑战，尤其针对难治性癫痫，新药的出现可能使三分之一的难治性癫痫患者受益。上世纪９０年代以来，ＦＤＡ已批准非氨酯、托吡酯、加巴喷丁、奥卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、噻加宾、唑尼沙胺等８种新型抗癫痫药用于临床。外科手术也为难治性癫痫的治疗提供了一个重要的选择手段，特别是显微外科技术的应用，使癫痫的外科治疗效果有了明显的改善。Ｓｉｅｇｅｌ等报告对于首次外科手术治疗无效的病人，再手术仍可能获得疗效。慢性小脑刺激术、迷走神经刺激术、脑深部核团刺激术、经颅磁刺激术等技术的发展，增加了难治性癫痫的治疗手段。
神经肌肉病
多灶性运动神经病（ＭＭＮ）因其对ＩＶＩＧ有明显的疗效而越来越受到重视，仅２００４年就有数篇关于诊断方面的报道。ＭＭＮ是独立疾病还是慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（ＣＩＤＰ）的一个类型再次引起争议。北京协和医院神经科对１０例患者单纤维肌电图的研究发现，６例有颤抖增宽，其中３例伴有阻滞，２例经过１年以上的随诊确诊为ＡＬＳ。单纤维肌电图研究结果提示，ＭＭＮ难以用经典的节段性脱髓鞘病变解释，对ＭＭＮ患者长期随访是非常重要的。尽管多项对照研究已经证明ＩＶＩＧ对ＭＭＮ有确切的疗效，但Ｔｅｒｅｎｇｈｉ等的新近研究显示，长期重复应用ＩＶＩＧ者，疗效可能在数年内逐渐减低。
高钾型周期性麻痹已经被证实与电压门控钠通道α亚单位（ＳＣＮ４Ａ）基因连锁，有多个突变位点。解放军总医院神经科新近报告了一个正常血钾周期性麻痹家系的ＳＣＮ４Ａ的基因突变Ａｒｇ６７５Ｇｌｎ，不同于目前已知的ＳＣＮ４Ａ突变类型。
神经系统遗传性疾病
遗传学的进展影响着对神经系统疾病的认识和分类。新发现的脊髓小脑性共济失调（ＳＣＡｓ），其中Ｍａｃｈａｄｏ－Ｊｏｓｅｐｈ病（ＭＪＤ）占４０％～４６％。北京中日友好医院神经科在收集的１７０例ＳＣＡｓ中ＭＪＤ占３２％。
Ｃｈｉｎｎｅｒｙ等的研究发现，１例遗传性痉挛性截瘫患者有２处基因变异位点（Ｐ３６１Ｌ和Ｓ４４Ｌ）共存的现象，而这两种突变在单独存在时都可导致Ｓｐａｓｔｉｎ变异（ＳＰＧ４）。这一发现提示多位点联合的基因变异有可能影响遗传性痉挛性截瘫和其他遗传疾病的表型。
中南大学湘雅医院神经科对１个腓骨肌萎缩症伴神经性耳聋家系的９个成员进行了分子遗传学研究，发现该家系腓骨肌萎缩症和耳聋分别由不同的基因突变引起，前者为Ｘ连锁显性遗传，后者为常染色体隐性遗传，这种在一个家系中同时出现两种不同的遗传方式，不同致病基因的遗传病较罕见。
广州中山大学附属第一医院神经科，通过对３９个肝豆状核变性家系基因突变的分析，首先报道了Ｐｒｏ１２７３Ｇｌｎ、２６０４ＤｅｌＣ、２７９１－２７９３ＤｅｌＣＴＡ、ＩＶＳ３＋４Ａ／Ｇ基因突变；在亚洲首次发现了Ｈｉｓ１０６９Ｇｌｎ复合杂合突变。目前正在进行胚肝细胞脾内移植的动物研究，可能为该病的治疗提供极具潜力的新方法。
最近Ａｌｅｓｓａｎｄｒｉ报告，从骨骼肌中提取的多能干细胞不仅可以分化为骨骼肌和平滑肌细胞，而且可分化成为神经元和胶质细胞，为肌源性和神经源性疾病，特别是遗传性神经肌肉病的细胞治疗带来了希望。
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