高血压治疗研究： 回眸2004
前不久上海市高血压研究所张维忠教授回顾了２００４年国际上有关高血压防治的临床研究，并提出以下值得思考的问题。
一、 对心血管高危或合并冠心病的高血压患者，降压治疗的益处依然来自血压降低本身，降压以外作用减少心血管病事件依然缺乏证据
虽然人们努力从临床研究中寻找能减少心脑血管事件的降压以外的作用，但是除了ＬＩＦＥ研究外其他临床试验一直没有得到明确的结论。２００４年有关高血压的２项重要研究ＩＮＶＥＳＴ研究和ＶＩＬＵＥ试验，依然未能再现ＬＩＦＥ的结果。
ＩＮＶＥＳＴ是继ＡＬＬＨＡＴ后的一项针对高血压合并冠心病患者的前瞻性研究。该研究纳入了２２５７６例患者，治疗强度较大。采用了两种不同的联合治疗方案，一组用β受体阻滞剂阿替洛尔加氢氯噻嗪；另一组是用非二氢吡啶类钙拮抗剂维拉帕米缓释剂加血管紧张素转换酶抑制剂群多普利。治疗２年期间，二组病人主要终点事件（总死亡、心梗、非致死性脑卒中）的发生率在任何时间点均无显著性差异。这一结果是２种治疗方案在血压控制水平相同和血压水平较低情况（平均１３０／７６
ｍｍＨｇ）下得出的。
这个试验在证实降压是治疗关键这一事实之外，对临床的启示是，它是降压治疗试验中血压水平达标率（７０％以上）最高的试验。大多数降压治疗试验血压达标率平均为６３％，在ＬＩＦＥ和ＡＬＬＨＡＴ研究中都只达到５０％和６０％左右（如图）。
通过这一试验，我们应该认识到，积极的治疗策略是联合多种降压药物进行治疗，能够使高血压合并冠心病患者将血压控制在较低水平，达到上述目标，８２％的患者要用２种以上药物，５１％的患者要用３种以上药物。
这一研究提示我们，今后降压治疗研究不应该只是注重“头对头”的药物疗效相互比较，而是要注意治疗方案的选择，注意治疗中血压达标率如何？患者的依从性如何？对终点事件的影响如何？我们应该将研究的重点转移到治疗方案。这种治疗策略研究的转变，对今后高血压临床治疗将产生重要影响。
ＶＡＬＵＥ试验观察心血管高危的高血压患者，当血压控制在相同水平时，验证血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦比二氢吡啶钙拮抗剂氨氯地平能更有效地减少心脏事件的发生率和死亡率。这个试验在治疗开始的２个月内进行“头对头”药物比较，一组用缬沙坦，另一组用氨氯地平。当２个月后，血压没有达到目标值１４０／９０
ｍｍＨｇ时，再加用利尿剂等降压药物。经过４．２年治疗随访，其结果并未达到研究者设想的结果——二组血压水平下降并不相同，缬沙坦组收缩压在治疗过程中始终比氨氯地平组高２
ｍｍＨｇ，在治疗开始的２个月内甚至高４．２
ｍｍＨｇ。即使在整个治疗过程中使用了较多联合用药（利尿剂、β受体阻滞剂等），也未能使血压下降幅度达到一致。该试验的主要终点（冠心病死亡率和冠心病事件）二组并无显著差异。
从研究最初的假设角度分析，ＶＡＬＵＥ试验实际上获得的是阴性结果。目前某些分析认为，缬沙坦降压幅度虽然比氨氯地平少２
ｍｍＨｇ，但减少心血管事件无显著性差异，说明缬沙坦有降压以外的作用。这是一种错误的解释。在主要终点事件上没有显著差异，并不等于确实没有差异，因为该试验的事件数和样本量难以揭示收缩压相差２
ｍｍＨｇ对事件有显著性意义，存在统计学能力不足。
虽然ＶＡＬＵＥ试验是阴性结果，但该试验对高血压治疗策略有重要贡献，试验过程反映了高血压治疗的根本规律。收缩压控制达标＜１４０
ｍｍＨｇ者比收缩压不达标者，心脏事件下降有显著差异，心梗事件发生率下降２５％。无论缬沙坦组或氨氯地平组，血压达标病人均比不达标病人更多地减少心血管事件发生率。
因此，ＶＡＬＵＥ试验的实际价值和临床意义是，更有效地控制血压并使血压达标，对减少心血管病事件十分重要；不同降压治疗方案在降压疗效和血压控制达标率方面存在差异，尤其在治疗早期。抽象地谈论每个药的疗效是没有意义的，应该看其治疗的人群。对特定人群，如何选择更有效、更合理的联合治疗方案是未来高血压治疗的主要发展方向。
ＶＡＬＵＥ试验的结果对ＡＲＢ的临床降压疗效也提出了挑战。如何提高ＡＲＢ的临床降压疗效呢？除了增大ＡＲＢ的治疗推荐剂量和推广固定剂量的联合制剂与小剂量的氢氯噻嗪联合外，应针对不同人群研究最佳联合治疗方案。
二、 不同类型降压药物在长期治疗过程中存在对代谢影响的差别
在ＩＮＶＥＳＴ试验中，尽管二种不同治疗方案对心脏终点事件的影响没有差异，但是对代谢的影响有显著差别（新发糖尿病在维拉帕米缓释剂加群多普利组为７．０３％，在阿替洛尔加氢氯噻嗪组为８．２３％，Ｐ＝０．００４）。这个结果在其他试验中也可看到。如在ＶＡＬＵＥ试验中，缬沙坦组２型糖尿病发生率相对较低（糖尿病发生危险下降了２３％），尽管缬沙坦组为了降压使用了更多的利尿剂。一些ＡＣＥＩ或ＡＲＢ的临床试验都一致显示，阻断ＲＡＳ系统可减少２型糖尿病发生，这具有理论和实际意义，值得引起重视和研究。
人们还发现，同时阻断α受体的β受体阻断剂也显示可减轻糖代谢异常、脂代谢异常。在ＧＥＭＩＮＩ试验中，比较卡维地洛与较大剂量美托洛尔２００
ｍｇ／ｄ在糖尿病患者降压治疗过程中对血糖和糖化血红蛋白（ＨｂＡ１ｃ）的影响，发现在治疗５个月后，美托洛尔组ＨｂＡ１ｃ显著升高（二组相差１３％），显示不同的β受体阻滞剂对糖代谢的影响有所不同。
在ＣＯＭＥＴ试验中，美托洛尔剂量是１００
ｍｇ／ｄ，美托洛尔组糖代谢异常者也比卡维地洛组高２０％。如果将ＧＥＭＩＮＩ和ＣＯＭＥＴ的结果合并分析，我们可以发现，是药物本身而不是药物的剂量，对糖代谢的影响有差别。
这里需要指出，虽然某些治疗高血压的药物（如噻嗪类利尿剂、某些β受体阻滞剂）可能对糖代谢有影响，但不可因此就顾忌或不用这些药物进行治疗，应考虑效益与风险之间的关系。２００４年
ＡＨＡ会议上公布的ＳＨＥＰ－Ｘ延长期研究是一个很有意义的例子。ＳＨＥＰ研究在进行了４年双盲比较后，对受试者治疗随访了１０年，共１４年。在ＳＨＥＰ研究结束时（随访４．４年），氯噻酮治疗组和安慰剂组的总死亡率分别为９．０％和１０．２％；心血管死亡率分别为３．８％和４．７％，有降低趋势，但无统计学意义。在整个随防期间（１４．３年），氯噻酮治疗组和安慰剂组的总死亡率分别为４１．０％和４３．０％，心血管死亡率降低了１５％，统计学有显著差异。ＳＨＥＰ延长期研究表明，虽然氯噻酮治疗组糖尿病发生率及糖代谢异常者较安慰剂组增多，但是１４年内心血管病死亡率氯噻酮治疗组显著低于原先的安慰剂组。
ＳＨＥＰ延长期研究说明，在降压治疗中，即使使用了对血糖代谢有影响的药物，血糖异常也并非直接或立即影响心脑血管事件，存在时间差。在综合控制心血管危险因素时，对老年人和高危患者有时需要打这个时间差。
三、 稳定型冠心病患者在现代治疗情况下长效钙拮抗剂和ＡＣＥＩ的治疗效果发生了微妙变化
２００４年有３个降压药物与安慰剂比较治疗稳定型冠心病的临床试验发表，即ＡＣＴＩＯＮ、ＰＥＡＣＥ和ＣＡＭＥＬＯＴ，这些试验结果相当程度上使人们对长效钙拮抗剂和ＡＣＥＩ的治疗地位有了新的认识。
ＡＣＴＩＯＮ研究显示，长效硝苯地平控释片能安全、有效治疗稳定型冠心病，虽然有效性主要终点没有显著性差异，但是显著降低有效性次要终点（主要终点加冠脉造影与血运重建）。
在ＰＥＡＣＥ研究中，与ＨＯＰＥ、ＥＵＲＯＰＡ试验不同，研究者惊讶地发现，群多普利对心血管病复合主要终点（包括血运重建）和所有的次要终点都没有产生显著性差异。
在ＣＡＭＥＬＯＴ试验中，发现氨氯地平显著减少心血管病复合主要终点（包括血运重建）３１％，而依那普利与安慰剂在主要终点上无显著性差异。
综合分析上述试验结果，对人们有重要的启示意义。二十世纪９０年代初，ＥＵＲＰＯＲＡ和ＨＯＰＥ研究证实的ＡＣＥＩ治疗稳定型冠心病的作用，在现代他汀类药物及介入治疗广泛推广的情况下是否有所减弱？长效钙拮抗剂的治疗作用是否有所增强？他汀类药物的使用：ＨＯＰＥ仅为２９％，ＥＵＲＰＯＲＡ为５８％，ＰＥＡＣＥ和ＡＣＴＩＯＮ约７０％，ＣＡＭＥＬＯＴ达到８４．２％。因此，不同临床试验人群的心血管死亡率和心梗发生率发生了很大变化，心血管死亡率和心梗发生率：ＨＯＰＥ分别为８．１％和１２．２％，ＥＵＲＰＯＲＡ分别为４．１％和６．２％，ＰＥＡＣＥ分别为３．７％和５．３％，ＡＣＴＩＯＮ分别为２．４％和５．９％，ＣＯＭＥＬＯＴ仅为０．３％和２．９％。他汀类药物与钙拮抗剂或ＡＣＥＩ联合的协同作用的差异值得进一步深入研究。
回顾高血压治疗研究在２００４年的历程，路回峰转，柳暗花明，研究结果丰富并发展了高血压治疗策略的核心内容。展望未来，高血压治疗研究的重点是比较不同的治疗方案，开拓新的治疗方向和人群。高血压治疗研究始终是生机勃勃的领域。
田晓青根据录音整理
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